近日，STAT發(fā)布的一篇報告中對2022年第一季度值得關(guān)注的重要里程碑事件進行了盤點，其中包括關(guān)鍵臨床試驗的結(jié)果匯報和潛在美國FDA批準。在今天的這篇文章中，我們來看一看這些可能對新藥開發(fā)進程產(chǎn)生重要影響的里程碑事件。Intellia Therapeutics/再生元：NTLA-2001去年，Intellia Therapeutics和再生元公司聯(lián)合開發(fā)的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法NTLA-2001的首個臨床試驗結(jié)果是CRISPR基因編輯領(lǐng)域的里程碑事件。NTLA-2001不但表現(xiàn)出良好的安全性，而且單劑NTLA-2001導(dǎo)致血清中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可達96%。今年第一季度，該公司將匯報NTLA-2001治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者的1期臨床試驗的更多結(jié)果。
Nektar Therapeutics/百時美施貴寶：IL-2免疫刺激療法/Opdivo組合
據(jù)統(tǒng)計，超過4000個臨床試驗在嘗試不同在研療法與抗PD-1/PD-L1抗體構(gòu)成的組合療法治療癌癥患者的功效。其中，Nektar Therapeutics的長效IL-2免疫刺激療法bempegaldesleukin（簡稱bempeg）是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動劑。它希望通過選擇性激活I(lǐng)L-2信號通路，刺激CD8+效應(yīng)T細胞，天然殺傷細胞和CD4+輔助T細胞的增殖。
▲Bempegaldesleukin作用機制（圖片來源：Nektar公司官網(wǎng)）
目前，bempegaldesleukin和抗PD-1抗體Opdivo構(gòu)成的組合療法在5項具有注冊性潛力的臨床試驗中接受檢驗，其中一線治療黑色素瘤和膀胱癌的臨床試驗有望在今年第一或第二季度獲得結(jié)果。
艾伯維公司正在開發(fā)一款治療囊性纖維化的雞尾酒療法，由一款CFTR蛋白增強劑和兩款CFTR蛋白調(diào)節(jié)劑組合而成。這款組合療法的兩項2期臨床試驗有望在第一季度獲得結(jié)果，為這款療法的療效和安全性提供更為清晰的線索。吉利德科學(xué)：抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy去年，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）以約210億美元收購Immunomedics，獲得了靶向TROP2的“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）。目前，它已經(jīng)獲得美國FDA的批準，二線治療三陰性乳腺癌，以及經(jīng)治膀胱癌患者。今年第一季度，Trodelvy治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的3期臨床試驗將獲得結(jié)果。積極數(shù)據(jù)有望進一步擴展Trodelvy可以造福的患者群體。Trodelvy是吉利德癌癥研發(fā)管線中的基石性產(chǎn)品之一，目前還在多項臨床試驗中用于治療非小細胞肺癌（NSCLC），頭頸癌等癌癥類型。
Springworks Therapeutics：nirogacestatNirogacestat是一款口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑。γ-分泌酶能夠切割多種跨膜蛋白復(fù)合體，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被認為能夠激活導(dǎo)致硬纖維瘤生長的信號通路。
▲Nirogacestat的作用機制（圖片來源：SpringWorks公司官網(wǎng)）
Nirogascestat在治療包含24名硬纖維瘤患者的1期和2期臨床試驗中表現(xiàn)出100%的疾病控制率。它已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療復(fù)發(fā)或難治性，無法切除的硬纖維瘤或深部纖維瘤?。╠eep fibromatosis）。Nirogascestat治療硬纖維瘤患者的3期臨床試驗已經(jīng)完成患者注冊，預(yù)計在今年初獲得結(jié)果。Sage Therapeutics/渤?。簔uranoloneZuranolone是一款新一代γ-氨基丁酸（GABAA）受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。去年6月，Sage Therapeutics/渤健聯(lián)合宣布，它在治療重度抑郁癥（MDD）患者的3期臨床試驗WATERFALL中達到主要終點，在第15天時顯著改善患者的抑郁癥狀。今年第一季度，另一項名為CORAL的3期臨床試驗將獲得結(jié)果。這項試驗旨在檢驗zuranolone快速緩解MDD患者癥狀的效果。這些試驗是支持zuranolone遞交監(jiān)管申請的臨床開發(fā)項目的一部分。Madrigal Pharmaceuticals：resmetirom（MGL-3196）Resmetirom是一款潛在“first-in-class” 靶向肝臟的甲狀腺激素受體（THR）β的口服選擇性激動劑。甲狀腺激素通過激活其β受體，在控制脂質(zhì)代謝中發(fā)揮核心作用，影響人體的多個健康參數(shù)，從膽固醇和甘油三酯水平到肝臟中脂肪的病理累積。Resmetirom在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2期臨床試驗中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的活性。它的注冊性3期臨床試驗有望在第一季度公布結(jié)果。
Intercept Pharmaceuticals：奧貝膽酸Intercept公司的奧貝膽酸也是一款治療NASH的在研療法。目前它在兩項3期臨床試驗中接受檢驗。該公司指出，名為REVERSE的3期臨床試驗是目前唯一在因為NASH出現(xiàn)代償性肝硬化的患者中進行的3期臨床試驗。這一試驗結(jié)果有望在今年第一季度公布。Sierra Oncology：momelotinibMomelotinib是一款強力的選擇性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制劑。兩項已經(jīng)完成的3期臨床試驗和其它2期臨床試驗表明，該藥物在治療骨髓纖維化時，具有與眾不同的治療特征：包括一系列對貧血狀態(tài)有意義的改善，消除或減少頻繁輸血的需求，以及實現(xiàn)實質(zhì)性控制脾臟和全身癥狀。
▲Momelotinib的作用機制（圖片來源：Sierra Oncology公司官網(wǎng)）
Momelotinib用于治療骨髓纖維化患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗預(yù)計在今年2月獲得頂線結(jié)果。ProQR Therapeutics：sepofarsenSepofarsen是一款反義寡核苷酸療法，它是一種短鏈RNA分子，通過與CEP290基因表達的mRNA前體結(jié)合，恢復(fù)mRNA的正常剪接，從而增加眼睛感光細胞中CEP290蛋白的表達。CEP290蛋白的缺失是導(dǎo)致Leber先天性黑蒙癥10（LCA10）的主要原因。在1/2期臨床試驗中，sepofarsen已經(jīng)表現(xiàn)出可喜的活性。一名患者在接受了單次實驗性RNA的治療后，獲得了長達一年以上的視力改善。這一創(chuàng)新療法的關(guān)鍵性2/3期臨床試驗預(yù)計在今年第一季度末或第二季度初獲得結(jié)果。此外，美國FDA可能在第一季度對以下多款創(chuàng)新療法的監(jiān)管申請做出回復(fù)：Agios Pharmaceuticals的潛在“first-in-class”口服丙酮酸激酶-R（PKR）別構(gòu)激活劑mitapivat，用于治療丙酮酸激酶（PK）缺乏癥成人患者。它的新藥申請已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。Reata Pharmaceuticals公司的口服核因子紅細胞2相關(guān)因子（Nrf2）激動劑，用于治療阿爾波特綜合癥（Alport Syndrome，AS）相關(guān)的慢性腎病患者。吉利德科學(xué)公司的長效HIV-1衣殼抑制劑lenacapavir，用于治療接受過多次治療，并且對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV-1感染者。吉利德指出，如果獲批，lenacapavir將成為首款獲批的衣殼抑制劑，也將成為首款每隔6個月給藥的HIV-1治療選擇。Marinus Pharmaceuticals公司的GABAA受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑ganaxolone，用于治療與CDKL5缺乏癥（CDD）相關(guān)癲癇發(fā)作。它已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。默沙東（MSD）公司的口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264），用于治療慢性咳嗽。Akebia Therapeutics與田邊三菱制藥株式會社（Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation）聯(lián)合開發(fā)的口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑vadadustat，用于治療腎性貧血。這些創(chuàng)新療法的臨床試驗和監(jiān)管審評能否順利進行，為患者帶來更多更好的治療選擇？新的一年里讓我們一起見證。
參考資料：
[1] The biotech scorecard for the first quarter: 19 stock-moving events to watch. Retrieved January 3, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/03/the-biotech-scorecard-for-the-first-quarter-19-stock-moving-events-to-watch/
[2] 各公司官網(wǎng)
文章來源：藥明康德
