隨著生物技術(shù)不斷的創(chuàng)新發(fā)展，許多創(chuàng)新性的技術(shù)經(jīng)過多年的積累和研究的深入，逐步取得重大突破，從而有望進(jìn)一步突破現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展障礙，實(shí)現(xiàn)技術(shù)更廣更好的應(yīng)用。本文綜合國內(nèi)外權(quán)威雜志和知名媒體對(duì)生物技術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)報(bào)導(dǎo)和學(xué)術(shù)研究，從對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響來評(píng)定，篩選出以下十個(gè)技術(shù)方向，作為2021年的十大熱門生物技術(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。繼去年美國科學(xué)家對(duì)外宣布利用活細(xì)胞制作出了全球首個(gè)“活體機(jī)器人”Xenobots，今年Xenobots又有了新的研究進(jìn)展，活體機(jī)器人可以進(jìn)行自我繁殖。11月29日，佛蒙特大學(xué)、塔弗茨大學(xué)和哈佛大學(xué)威斯研究院的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了論文《Kinematic self-replication in reconfigurable organisms》，描述了Xenobot的自我繁衍方式。論文中指出，Xenobot是由青蛙胚胎中提取的活細(xì)胞制成的毫米大小的活體可編程有機(jī)體，其具有自我修復(fù)、移動(dòng)和生物降解能力。Xenobot的外形像“吃豆人”，它可以收集周圍環(huán)境中數(shù)百個(gè)松散的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞會(huì)逐漸聚集在一起，形成干細(xì)胞簇，并發(fā)育成為新的機(jī)器人，然后重復(fù)此過程。研究人員希望通過此技術(shù)來解決創(chuàng)傷損傷、出生缺陷、癌癥治療和衰老等，但其面臨的倫理風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)可控性等問題制約著其發(fā)展，以防止其造成潛在的“生化危機(jī)”。AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用從最初的化合物篩選到抗體藥，再到癌癥疫苗、細(xì)胞治療、基因治療等領(lǐng)域，已經(jīng)成為藥物研發(fā)中十分重要的手段。各大藥企以及AI、大數(shù)據(jù)等各類公司也在加速布局，特別是AlphaFold在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面取得的巨大進(jìn)步，讓科研人員看到了AI在藥物研發(fā)應(yīng)用中的巨大潛力。利用AI來更深入的研究探索細(xì)胞內(nèi)的未知世界，也成為許多研究機(jī)構(gòu)的研究方向。11月24日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員，在Nature發(fā)表了題為《A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions》的文章。在該項(xiàng)研究中，研究人員將顯微鏡、生物化學(xué)技術(shù)和人工智能相結(jié)合，開發(fā)了一種深層次探索細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的方法——多尺度集成細(xì)胞(Multi-Scale Integrated Cell ,MuSIC)。研究者利用MuSIC人工智能平臺(tái)查看并整合多個(gè)來源數(shù)據(jù)，組裝成一個(gè)細(xì)胞模型，從而直接從細(xì)胞顯微鏡圖像中繪制細(xì)胞圖。在初步的研究中，MuSIC揭示了人類腎臟細(xì)胞系中包含的大約70種成分，其中一半是以前從未見過的。隨著該項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化完善，人類細(xì)胞的深入研究將取得重大飛躍。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞治療和基因治療更好的控制，從而能讓其更好的發(fā)揮治療效果和保證其安全性。近些年來，新型分子開關(guān)的研究日漸增長(zhǎng)，技術(shù)方式也越來越多樣化。哈佛大學(xué)和麻省理工的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 發(fā)表的《RNA-responsive elements for eukaryotic translational control 》一文中，公布了其研究開發(fā)的新型RNA技術(shù)——eToeholds RNA分子開關(guān)，該分子開關(guān)能夠阻止體內(nèi)靶標(biāo)基因表達(dá)目的蛋白，只有受到觸發(fā)mRNA分子的激活后才能表達(dá)，從而控制目的蛋白的表達(dá)，這一技術(shù)將有助于RNA靶向的基因治療、病毒診斷和癌癥治療等的開發(fā)。Nature Scientific Reports上發(fā)表的《Tunable control of CAR T cell activity through tetracycline mediated disruption of protein–protein interaction》一文中，描述了分裂式的可控CAR結(jié)構(gòu)——TetCAR，能夠通過與二甲胺四環(huán)素的結(jié)合來可逆地抑制程序性T細(xì)胞的活性。為了更好的控制基因治療載體表達(dá)的蛋白質(zhì)水平，費(fèi)城兒童醫(yī)院和諾華的研究人員合作公布了一種基因療法“開關(guān)”系統(tǒng)Xon。Xon是一種用特定口服小分子藥物來進(jìn)行誘導(dǎo)的“調(diào)光開關(guān)”系統(tǒng)，通過將剪接調(diào)節(jié)劑與基因治療工具結(jié)合使用，可控制基因治療載體表達(dá)的蛋白質(zhì)水平，從而獲得最好的治療效果。隨著CAR-T細(xì)胞治療開始越來越多的獲得臨床應(yīng)用，在關(guān)注免疫細(xì)胞治療如何更好的應(yīng)用于實(shí)體瘤的同時(shí)，“如何降低高昂的治療費(fèi)用，讓更多的患者能夠應(yīng)用”也成為關(guān)注的焦點(diǎn)。當(dāng)前進(jìn)入臨床的即用型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品也成為備受關(guān)注的方向，個(gè)別臨床研究成果也表現(xiàn)出了積極的效果。5月份，日本京都大學(xué)的研究人員報(bào)告了一種基因編輯通用型CAR iPS-T細(xì)胞療法，這種技術(shù)將CRISPR、iPSC、CAR-T三項(xiàng)技術(shù)結(jié)合，對(duì)結(jié)合了CAR的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯。一方面利用誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞而不需要從患者體內(nèi)提取細(xì)胞，另一方面用基因編輯技術(shù)避免了免疫系統(tǒng)，但不損傷CAR，從而形成一種通用型免疫細(xì)胞治療技術(shù)。11月份，Affimed公司公布了其即用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品的I/II期臨床研究中期成果。他們的即用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品是由來源于臍帶血的自然殺傷細(xì)胞（cbNK cells）與雙特異性抗體AFM13預(yù)先結(jié)合，用于治療接受過多線預(yù)治療的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第一個(gè)治療周期后，接受推薦劑量治療的12名患者中，所有患者獲得客觀緩解。其中7名患者部分緩解（PR），5名患者完全緩解（CR），客觀緩解率（ORR）達(dá)到100%，CR達(dá)到42%。在安全性方面，除了5例患者在單次注射AFM13后出現(xiàn)過短暫的輸液反應(yīng)，其他均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。12月份，Adicet Bio公司公布了其即用型CAR γδ-T細(xì)胞療法ADI-001的I期臨床中期結(jié)果。該產(chǎn)品為同種異體、靶向CD20的細(xì)胞治療產(chǎn)品，主要用于治療非霍奇金淋巴瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，4例可評(píng)估患者（3例接受3000萬劑量細(xì)胞治療、1例接受1億劑量細(xì)胞治療）中，3000萬劑量患者中，1例完全緩解，1例部分緩解；1億劑量患者完全緩解。整體結(jié)果顯示，客觀緩解率達(dá)到75%，完全緩解率達(dá)到50%。當(dāng)前全球關(guān)于免疫細(xì)胞治療技術(shù)的研究，多是在體外對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，然后再重新輸入患者體內(nèi)用于細(xì)胞治療。近幾年，也有研究團(tuán)隊(duì)開始研究直接在患者體內(nèi)進(jìn)行CAR-T改造的技術(shù)，這樣既可以突破治療實(shí)體瘤面臨的諸多限制，也有利于實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的生產(chǎn)和應(yīng)用。Mustang Bio公司宣布與梅奧診所達(dá)成許可協(xié)議，合作開發(fā)體內(nèi)改造CAR-T細(xì)胞的新技術(shù)。該技術(shù)不需要在體外分離和擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，而是先向患者體內(nèi)注射相關(guān)抗原促進(jìn)其體內(nèi)T細(xì)胞增殖，再將病毒的CAR（嵌合抗原受體）結(jié)構(gòu)注入患者淋巴結(jié)，在患者體內(nèi)形成CAR-T細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；瘧?yīng)用。基因遞送系統(tǒng)作為基因和細(xì)胞治療中重要的作用元件，國內(nèi)外的研究團(tuán)隊(duì)一直在努力開發(fā)更好的基因遞送系統(tǒng)，以更好的發(fā)揮相關(guān)療法的作用。CRISPR先驅(qū)張鋒及團(tuán)隊(duì)宣布開發(fā)了一種全新的mRNA遞送系統(tǒng)——SEND系統(tǒng)，可以選擇性地包裹和遞送其他RNA，有望給基因療法領(lǐng)域帶來顛覆性的變革。斯坦福大學(xué)研究人員研究的新型遞送系統(tǒng)——CasMINI系統(tǒng)，可以讓CRISPR系統(tǒng)更容易進(jìn)入細(xì)胞，提高其進(jìn)入細(xì)胞效率的同時(shí)，能讓無法工作的CRISPR轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腃RISPR。干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用需要考慮到使用干細(xì)胞的高質(zhì)量和高數(shù)量，所以需要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模的擴(kuò)大培養(yǎng)來滿足臨床治療的需求。4月，法國TreeFrog公司對(duì)外公布，其基于仿生3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，開發(fā)了模擬多功能干細(xì)胞微環(huán)境的C-StemTM技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在一周內(nèi)，用10L的生物反應(yīng)器將5000萬hiPSC培育到150億，達(dá)到了原先培養(yǎng)技術(shù)的276倍，能夠同時(shí)滿足發(fā)貨數(shù)量、交貨時(shí)間、安全性和可負(fù)擔(dān)這四個(gè)方面的醫(yī)療需求。按照計(jì)劃，到了2022年，他們會(huì)在達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)后，以最高1000L的規(guī)模開動(dòng)生產(chǎn)。8月，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert A.J. Signer研究組發(fā)表了揭示影響造血干細(xì)胞體外擴(kuò)大培養(yǎng)障礙的文章。文章發(fā)現(xiàn)，通過在體外培養(yǎng)造血干細(xì)胞的過程中添加抑制蛋白合成的物質(zhì)，能夠調(diào)配蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的平衡，從而為體外大規(guī)模培養(yǎng)造血干細(xì)胞提供了可能。蛋白降解技術(shù)是藥物研發(fā)的一個(gè)新興的熱門方向，主要是利用細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)破壞機(jī)制來從細(xì)胞中去除特定致癌蛋白，使許多原來已知靶點(diǎn)的不可成藥，即耐藥性問題有望得到解決，當(dāng)前研究最多的是PROTAC技術(shù)。除了PROTAC技術(shù)以外，已公開的技術(shù)還有LYTAC、AUTAC、ATTEC等，用以不斷完善蛋白降解技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。美國制藥公司Dialectic Therapeutics公司宣布，其專有的新型抗凋亡蛋白靶向降解技術(shù)（APTaD）構(gòu)建的第一代化合物DT2216，已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)首例患者給藥，用于治療復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。該藥是Dialectic Therapeutics公司與佛羅里達(dá)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)共同開發(fā)。除此之外，還有研究機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)出通過外部因子的接入來介導(dǎo)蛋白降解的方式。4月22日，美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院設(shè)計(jì)出一種用于治療阿爾茨海默病的藥物靶向“伴侶介導(dǎo)的自噬系統(tǒng)”，在這個(gè)系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)通過與分子伴侶結(jié)合，被輸送到溶酶體內(nèi)降解。隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，利用組織再生技術(shù)來治療各類先天性組織缺陷病在醫(yī)學(xué)研究和臨床治療中越來越廣泛。10月，美國FDA批準(zhǔn)了一種新型的一次性工程化人胸腺組織療法Rethymic上市，用于治療小兒先天性無胸腺癥。小兒先天性無胸腺癥是一種罕見病，患兒天生沒有胸腺，對(duì)抗感染能力有嚴(yán)重影響，往往年齡超不過兩歲。Rethymic是由從供體獲取的同種異體胸腺組織制備，不需要供體-受體匹配，在經(jīng)過處理和培養(yǎng)后，移植到患兒體內(nèi)，幫助重建免疫力。近些年，光遺傳學(xué)在視覺、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，許多科研人員也開始將它應(yīng)用在其他領(lǐng)域疾病的治療。在免疫細(xì)胞治療受到廣泛關(guān)注的今天，將光遺傳學(xué)技術(shù)與免疫細(xì)胞治療技術(shù)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)兩者的優(yōu)化組合成為許多研究團(tuán)隊(duì)的研究方向。10月25日，美國德州農(nóng)工大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與麻省大學(xué)醫(yī)團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Nanotechnology 在線發(fā)表了題為：Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety 的文章。文章公布了一項(xiàng)新的研究成果，基于納米光遺傳學(xué)技術(shù)的光控嵌合抗原受體（LiCAR）T細(xì)胞，文章中指出通過對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造，將CAR的功能區(qū)拆分成兩個(gè)模塊，在兩個(gè)模塊上分別裝上燕麥來源的光控組件，將用特殊熒光納米材料做成的上轉(zhuǎn)換納米顆粒和LiCAR-T細(xì)胞分別注射到腫瘤部位，通過外部紅外光照射來激活LiCAR-T細(xì)胞的功能，在沒有紅外光照射的情況下LiCAR-T細(xì)胞不被激活，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的體外實(shí)時(shí)精準(zhǔn)控制，有效的減少各種毒副作用對(duì)治療效果的影響。
文章來源：火石創(chuàng)造
