2021年，生物醫(yī)藥行業(yè)的你我，還有他和她，依然在努力搬磚。雖然新冠病例仍然時不時有零星散發(fā)，甚至局部會有短時劇增，但好在防控手段和經(jīng)驗越來越豐富，人們已經(jīng)適應了這樣的生活。
于是，這樣的工作生活似乎已經(jīng)司空見慣了：CRO企業(yè)參會熱情十分高漲的各種展會論壇，有一段時間內(nèi)集中召開頻頻撞車，也有因為疫情而紛紛延期或取消或改為線上；出差達人們被捅的經(jīng)歷已經(jīng)是家常便飯，就怕遇到當?shù)鼗疖囌緳C場不讓出站而不得不臨時改變行程或遭遇囧途；甚至，也有人突然被隔離在生活小區(qū)、工作場所或者是在醫(yī)療機構(gòu)，短則一兩天，長則數(shù)周。就是在這樣的疫情防控大背景下，CRO行業(yè)依然在2021年創(chuàng)造了多項記錄，不斷刷新人們的預期和認知。過去十年，CRO行業(yè)迎來了巨大騰飛；新的十年里，CRO行業(yè)會是更大的輝煌嗎？讓我們來看一組數(shù)字，從中或許能夠找到答案。哪家CRO的股價最高？2021年9月24日，美迪西盤中股價達到800.01元，成為CRO行業(yè)的最高紀錄。國內(nèi)CRO行業(yè)已經(jīng)有幾十家上市公司，鑒于大環(huán)境普遍利好，各家在股市上的表現(xiàn)大都十分喜人。尤其是諸多biotech在港股大面積破發(fā)的大背景下，為biotech提供研發(fā)服務的CRO卻賺的盆滿缽滿，股市也是一路高歌猛進。還有眾多CRO在排隊IPO，行業(yè)一派繁榮景象。義翹神州成功登陸創(chuàng)業(yè)板，很大程度上得益于新冠疫情，其迅速研發(fā)的新冠病毒相關(guān)試劑大賣，收入和利潤都大幅度提升。2021年8月16日，上市首日收盤價為493.32元，較發(fā)行價上漲68.41%。8月19日，上市僅僅4天的義翹神州，盤中股價摸高至699.38元，為CRO的最高記錄。此后卻一路下跌，再也不復當日風光，可謂出道即巔峰。而且這樣的最高記錄保持了很短的時間。自從2019年11月成為CRO科創(chuàng)板第一股以來，美迪西一直穩(wěn)步上揚。2021年8月24日，美迪西突破700元，超越義翹神州剛剛創(chuàng)造的CRO最高股價，而且仍然保持上升勢頭，并于9月24日盤中股價達到800.01元，相較于發(fā)行價41.5元的漲幅達到1827%，距離“20倍大牛股”可謂一步之遙。突破800元關(guān)口，已經(jīng)將CRO行業(yè)的天花板又大幅往上抬升了。從當時的情勢看，甚至于股價站上1000元也是指日可待。然而，花無百日紅，股市有風險，巔峰時刻只在須臾之間。此后一路震蕩下行，一直在400-500元一檔徘徊，逐漸逼近最高價的腰斬。不過，縱觀美迪西這一年的股市表現(xiàn)，仍然堪稱驚艷，跌宕起伏，從開年不到150元一路上揚，中間只在7月初和8-9月交替之時有過較大回調(diào)，直到短暫突破800元，可以說是完全沐浴在股市春風中。而且，年終485元依然是CRO行業(yè)的最高價。不過，在2021年尾，CRO板塊股市進入下行通道。那么，未來誰還能創(chuàng)造CRO行業(yè)新的股價神話？上述兩家似乎已經(jīng)是乏力了。股民們翹首以待的新股有哪些希望呢？2021年是CRO行業(yè)IPO井噴的一年，除了義翹神州之外，凱萊英實現(xiàn)A+H上市，此外還有皓元醫(yī)藥、陽光諾和、百誠醫(yī)藥以及南模生物敲鑼上市，和元生物、諾思格、普蕊斯和集萃藥康也已經(jīng)過會，還有奧浦邁、萬邦醫(yī)藥等提交了IPO申請。不過，現(xiàn)在審核過程也越來越嚴格，2021年就有晶云、吉凱、珈創(chuàng)以及和澤因為各種原因，IPO之路失敗。在臨床前CRO中，藥明康德和康龍化成牢牢占據(jù)前兩位。如今誰能躋身Top 3，似乎有懸念了。
雖然通過并購和自建等方式，業(yè)務范圍已經(jīng)向新藥研發(fā)上游延伸擴展，不過畢竟是是從臨床研究服務起家，目前也是中國最大的臨床CRO且領先優(yōu)勢巨大，泰格依然具有深厚的臨床標簽，在各類CRO排名中一般都是孤獨的存在。而以臨床前業(yè)務起家，目前也是以此為主要業(yè)務的CRO中，藥明康德老大位置不可撼動，康龍化成經(jīng)過數(shù)年的勵精圖治也穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)老二位置。其實，兩家公司都是具備臨床研究以及大小分子CDMO的全產(chǎn)業(yè)鏈CRO巨頭。如果往下面看的話，有多家CRO的實力似乎已經(jīng)形成群雄逐鹿，難分伯仲的態(tài)勢。睿智醫(yī)藥，原本的行業(yè)老二，曾經(jīng)還可以和藥明叫叫板。近幾年緩步前行，和全行業(yè)全速發(fā)展相比，幾乎等同于原地踏步，如今早已被康龍化成超越。從規(guī)模來看，從2018年被量子高科并購前開始就一直保持2000多人，到2021年也就是在2500人。2021年最令業(yè)內(nèi)印象深刻的無疑是董事長幾經(jīng)更迭：創(chuàng)始人惠欣完成套現(xiàn)功成身退，胡瑞連執(zhí)掌帥印雄心勃勃卻遭遇商業(yè)糾紛，雖然后來可以正常履行職責，但是最終也沒有熬過2021年，將帥印交由曾憲維。此外，公司還請來維亞的CFO華風茂擔任CEO，也算是行業(yè)里一個不大不小的新聞。2021年前三季度營業(yè)收入10.2億元，預計相比2020年收入12億元并不會有明顯提升。保諾和桑迪亞，原本兩家都很難獨立上市，在2020年9月宣布合并，可以說是在資本操作之下抱團取暖。合并之后，規(guī)模超過2000人，營收沒有披露，不過估計應該在10億元左右。新公司一度高調(diào)宣布成為行業(yè)老三，而且是全球的。但不久之后，也就不再提及。新公司重點發(fā)展小分子CDMO業(yè)務，2021年下半年連續(xù)收購了位于美國加州同一園區(qū)的兩個制劑工廠，甚至一度還請來了藥石科技CEO董海軍擔任新公司的CEO，可是只有半年時間后就悄然分手。不過，上市之路不容任何遲疑，只是不知道2022年是否能夠如愿。維亞在收購朗華和信實的同時，也在上海、嘉興、杭州、臺州和成都新建場地和招兵買馬，EFS業(yè)務也是如火如荼開始進入收獲期。得益于朗華的7億元收入，維亞在2021年上半年的營收就一舉突破10億元，全年收入到底如何，值得期待。此外，年中的人數(shù)也達到1873人，到2021年底超過2000人沒有懸念。美迪西同樣也是在大肆擴充隊伍，已經(jīng)超過2000人。從前三季度的公告看，營收7.86億元，全年達到10億元是很有希望的，也是虎視眈眈，奮勇追趕。上述四家的主要基地位于上海，目前也都沒有臨床研究服務，總體的競爭態(tài)勢較為膠著?？梢娫?022年，誰是行業(yè)老三還真不好說。當然，這種排名的意義已經(jīng)不大了，畢竟業(yè)態(tài)已經(jīng)越來越多元化，大小分子的CDMO、基于諸如DEL和AI等新技術(shù)的新興企業(yè)也迅速加入進來。而且，各類機構(gòu)紛紛舉辦各種行業(yè)排名，公信力已經(jīng)大打折扣，更多就是抓眼球，刷存在感而已。作為CRO來說，如何更好地提升科研能力，擴大業(yè)務范圍，更好地為客戶提供優(yōu)質(zhì)高效服務，才是未來的生存之道。畢竟老話說得好，“金杯銀杯，不如客戶的口碑”。2021年的實驗用猴的價格一路上漲，進入下半年出現(xiàn)了每只猴子10萬元的天價，甚至到了有錢買不到的嚴重猴荒現(xiàn)象。
綜合業(yè)內(nèi)人士、新聞報導和招標信息等各方面口徑，可以看到我國的實驗猴價格在過去十年呈現(xiàn)緩慢上漲到暴漲的過程。2018年，猴荒初現(xiàn)，國家甚至批準了中斷數(shù)年的種猴進口。2020年，猴價繼續(xù)上揚到四五萬元，猴市明顯緊俏。2021年，這是猴價暴漲的一年。從年初開始基本上就是6萬元起步，很快就從春天的7萬跳到夏天的8萬元，到了秋天直接漲到10萬元。眼下還能買到八九萬的猴子，那絕對是屬于友情價了。真可謂一猴難求，甚至有價無猴。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是多方面的。首先，市場需求激增。隨著我國在2015年開啟大刀闊斧的藥政改革，資本也敏銳地發(fā)現(xiàn)其中的巨大商機，我國的生物藥創(chuàng)新研發(fā)迅猛發(fā)展，加之2020年初新冠疫情點燃疫苗研發(fā)熱情，實驗動物產(chǎn)業(yè)的熱度持續(xù)爆棚。尤其是猴子作為同人類最接近的靈長類動物，是臨床前安全性研究的必需品，因此實驗猴的需求量猛增。然后，從供應端來看，面對突如其來的市場需求，顯得無力招架。造成這樣的局面絕非一朝一夕，想要解決這一問題，同樣也是需要時間。有別于鼠、兔、犬等其他實驗動物，實驗猴的養(yǎng)殖有其特殊性，造成其供應是一個緩慢復蘇的過程。我國實驗用猴主要為食蟹猴和恒河猴，占比分別為70%和20%，少量為其他猴類。之所以食蟹猴使用占比如此之高，主要原因在于食蟹猴繁殖較快，體型較小，一般為4-5千克，而恒河猴一般在7千克，這就意味著食蟹猴相對易于控制，用藥量也略小。在我國，食蟹猴和恒河猴按照國家二級保護動物管理，捕獵、繁育、交易都按照法律法規(guī)實行審批制度。特別需要指出的是，食蟹猴不是中國本土物種，種猴都需要從東南亞引進。此外，國家林業(yè)局規(guī)定“實驗用猴，必須是人為控制條件下繁殖的子二代及以后的個體”。也就是說，種猴引進到國內(nèi)之后，其繁育的第一代不可以作為實驗用猴。食蟹猴和恒河猴，一般3歲開始青春期，4-5歲性成熟，繁殖高峰期在6-8歲。雌性猴的經(jīng)期平均29天，同人類高度相似，而妊娠期一般5-6個月，通常情況下每胎1仔。由于臨床前安全性評價研究一般選取2-3歲。如此計算下來，種猴引進到國內(nèi)之后需要8年左右才能有實驗用猴供應。如今，實驗猴還面臨種群退化，導致繁殖率下降的問題。我國已經(jīng)暫停進口種猴有10年之久，期間2018年底批準部分猴場可以進口種猴只有短短一年時間窗口期。2020年初，出于新冠病毒疫情防控的需要，我國出臺政策禁止野生動物買賣，因而再次中斷種猴進口。實驗猴用量最大是在GLP機構(gòu)，也是最早感受到市場行情的，包括昭衍新藥、康龍化成等幾家市場化運作成熟的CRO早已布局并購廣西和海南等幾大猴場，從而牢牢控制猴源，獲得了不僅是那些可以馬上用于實驗的成年猴，還將幼猴飼養(yǎng)起來，為一兩年以后的業(yè)務囤積關(guān)鍵物資。有了充分的猴源，CRO也就有了更大的議價權(quán)，甚至可以許諾優(yōu)先安排猴子實驗，從而幫助其他業(yè)務板塊爭取到訂單，在激烈的市場競爭中占據(jù)得天獨厚的優(yōu)勢。2021年7月，SMO行業(yè)迎來一個里程碑事件：藥明康德旗下的津石SMO團隊突破4000人，穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)第一寶座。
而到了2021年底，藥明津石已經(jīng)有4600名員工遍布于全國160個城市的1000家醫(yī)院，成為一支不可忽視的新藥研發(fā)力量。除此之外，還有多家SMO的隊伍達到千人規(guī)模，包括泰格醫(yī)藥2600+人（2021年6月），普蕊斯2800人（2021年7月），已經(jīng)被康龍化成收購的聯(lián)斯達3000人（2021年12月）。還有許多SMO的規(guī)模普遍是在數(shù)百人及以上的規(guī)模，包括思派旗下比遜、西斯比亞、諾思格、潤東旗下首嘉以及博濟旗下砝碼斯等等。總體而言，我國的CRC從業(yè)人員有四萬人。其實，SMO隊伍越大，管理難度越大，涉及到許多城市和醫(yī)院，不同科室的項目在不斷動態(tài)調(diào)整，每個項目都有特定的入排標準和周期安排，試驗藥物的儲存和使用要求，等等都考驗著SMO管理能力。雖然新冠疫情給CRC的實際工作帶來眾多挑戰(zhàn)，但是SMO行業(yè)已經(jīng)大踏步進入規(guī)?；l(fā)展階段，提供的服務從臨床試驗過程管理逐漸向醫(yī)藥研發(fā)的整個階段擴展。同時，在人工智能及大數(shù)據(jù)平臺應用的推動下，SMO 公司優(yōu)化項目管理流程，提高管理效率，由項目管理向?qū)I(yè)化、細分化、智能化的臨床試驗管理發(fā)展。在2015年以前，SMO是一個存在感極低的細分領域，處于緩慢萌芽和努力探索的過程中，即使是臨床研究機構(gòu)對 SMO 也并未過多關(guān)注。隨著國家藥監(jiān)局發(fā)布臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查公告，俗稱“722慘案”，強調(diào)臨床試驗數(shù)據(jù)真實、完整、規(guī)范及可溯源，SMO迎來空前的發(fā)展機遇。CRC協(xié)助研究者執(zhí)行臨床試驗中非醫(yī)學判斷性質(zhì)的事務性工作，包括：患者預篩、電子病歷錄入、受試者預約、遞交倫理材料、試驗藥物管理等各類輔助性協(xié)調(diào)工作，大大解放研究者的時間，有助于提高臨床試驗效率和合規(guī)性。2021年10月，《三聯(lián)生活周刊》發(fā)布《新藥上市背后，他們功不可沒》在業(yè)界引起劇烈反響?！癈RC是臨床試驗的基石之一，是研究者、申辦方和研究中心之間的紐帶，為新藥臨床試驗的開展承擔了大部分的日常性工作，這些工作瑣碎，以至于很多人輕視了這項工作的重要性?！盋RC是十分辛苦的，干得都是臟活粗活累活，在實際工作中還面臨諸多挑戰(zhàn)：執(zhí)行研究者授權(quán)的工作，但是必須明白醫(yī)學判斷性質(zhì)的工作只能是研究者親自承擔；在追求項目進度的前提下，必須堅持法規(guī)和方案規(guī)定的合規(guī)要求；如果巧妙避免申辦方、研究者和患者出現(xiàn)不合規(guī)的行為，也讓CRC承受巨大壓力。此外，從業(yè)人員以年輕女性為主，同時面臨著巨大的生活壓力。這些都是造成CRC人員高流動性的主要原因。因此，在為行業(yè)迅猛發(fā)展歡呼雀躍的同時，業(yè)內(nèi)也必須認識到這個群體的存在感和貢獻度，并給與她們更多關(guān)愛和支持。2021年“雙十一”，樂土生物藥CDMO的口號：做老百姓用得起的藥。40美元一克，10針，等于三個肯德基全家桶。原本以為每年的“雙十一”是零售商業(yè)的打折促銷，是廣大消費者的節(jié)日。位于深圳的樂土生命科技于2021年11月12日正式宣布，推出5000升及15000升不銹鋼反應器的設備買斷模式。最低成本可以做到每克蛋白40美元，相比行業(yè)通行成本100美元，相當于是四折，優(yōu)惠力度并不遜色于零售商業(yè)。按照樂土的計算方式：目前生物藥生產(chǎn)費用，以每個反應器每年20批次，表達量3克/升、產(chǎn)率70%計算，以通常的按批次計費做法，使用5000升反應器，每克蛋白成本大約為200美元；使用15000升反應器，大約為105美元。而樂土的設備買斷模式，5000升生產(chǎn)成本每克94美元；15000升低至40美元，包含了設備運營成本和耗材。成本若真可以如此壓低，醫(yī)保機構(gòu)自然是喜聞樂見，這樣就可以釋放更多資金引入更多新藥好藥，惠及百姓。2021年強勢入局的樂土生命高調(diào)喊出如此低價，人們不禁要問，這個價格可以達到嗎？這是作秀吸引眼球，引起鲇魚效應？還是真有高超本領，引導行業(yè)良性發(fā)展？其實，業(yè)內(nèi)普遍認為采用大型不銹鋼反應器、設備耗材國產(chǎn)化替代以及灌流連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)等方式，是可以實現(xiàn)逐步降低成本的目標。從目前的信息來看，樂土致力于放棄一次性反應器而采用不銹鋼反應器，而1.5萬升在國際上屬于一般性規(guī)模的大型反應器，更大規(guī)模的如龍沙2萬升，安進2萬升，基因泰克2.5萬升等。樂土采用大型不銹鋼反應器，來自于本土企業(yè)安及義，后者與奧地利ZETA公司合作，致力于生物制藥工藝核心設備生物反應器國產(chǎn)替代。但是，更多的頂級生產(chǎn)工藝設施，樂土還是選擇國際知名品牌，包括阿法拉伐、思拓凡、梅特勒-托利多、賽默飛、羅氏、瑞士萬通等。至于有何先進的生產(chǎn)技術(shù)，未見任何信息。所以，目前看起來，除了嘗試選取海外技術(shù)國產(chǎn)化的生物反應器之外，或許樂土有其他關(guān)鍵獨門秘籍可以將生物藥生產(chǎn)成本降低到遠低于行業(yè)水平。不過，說到生物反應器，“沒有最大，只有更大”。作為全球制造大國，中國完全應當創(chuàng)造新紀錄。2021年8月18日，碧博生物在上海臨港舉行開工儀式，全球首條30000升大規(guī)模哺乳動物細胞生產(chǎn)線建設正式啟動。碧博所建設的30000升大規(guī)模不銹鋼哺乳動物細胞生產(chǎn)線，是全球最大單罐體積。這樣一個龐然大物，并不是簡單的擴大體積，背后還需要考慮配套的傳輸管道，操作系統(tǒng)以及清潔驗證等方方面面的細節(jié)，容不得半點馬虎。更大的考驗還有從技術(shù)管理上遵照cGMP規(guī)范的要求，確保每一步工藝過程的穩(wěn)定性。畢竟，萬一因為生產(chǎn)過程中疏忽而不得不報廢一批原液，這樣的損失無疑是巨大的。不過，從國際先進制造企業(yè)的數(shù)據(jù)來看，相較于一次性生產(chǎn)線，由于大規(guī)模不銹鋼生產(chǎn)線更優(yōu)秀的可操控性，其總體的成功率一直保持在很高的水平，由于生產(chǎn)失敗所造成的損失反而要少得多。另一個需要考慮的問題是市場需求：一個多大銷售量的產(chǎn)品才能需要這么大的生物反應器？如果僅僅是著眼于中國市場，那是肯定不夠的。這一方面需要一個可以立足于全球市場的產(chǎn)品，從早期研發(fā)開始，做源頭創(chuàng)新，同時在CMC工藝和商業(yè)化生產(chǎn)上能夠與國際要求匹配。此外，還需要改變傳統(tǒng)的生產(chǎn)運營模式，把應用一條或多條2000L等較小規(guī)模生產(chǎn)線全年生產(chǎn)的某一產(chǎn)品的模式，轉(zhuǎn)化為應用大規(guī)模產(chǎn)線生產(chǎn)數(shù)個批次的國際標準生產(chǎn)模式。在這種新的生產(chǎn)模式下，由于生產(chǎn)批次的減少，產(chǎn)品品質(zhì)得到更好的保證，且產(chǎn)品的供給更有保障。總之，CDMO企業(yè)建設大罐子，是為了更好地服務客戶供應鏈體系，這樣的客戶應當不僅僅是為了降低成本，更是要著眼于“中國制造，供應全球”的國際化戰(zhàn)略。在化學空間中，可以成藥的化合物數(shù)量是10的60次方。但是，藥物科學家們目前可以觸碰到的空間是1010次方。如何打破邊界，發(fā)現(xiàn)更廣闊的可成藥分子，迫切需要新興技術(shù)。基于傳統(tǒng)的新藥研究方法，哪怕是高通量方法，已經(jīng)遠遠不能滿足人類對新藥的追求。低垂的果子都已經(jīng)被摘掉了，現(xiàn)在科學家們需要更高的梯子，更長的抓手，更高效的工具去探索更高處的果子以及藏在隱蔽處的果子。2021年，人工智能如何應用于新藥早期研發(fā)（AIDD）已經(jīng)成為一個重要話題。在各種生物醫(yī)藥會議論壇，都有相關(guān)主題分享，甚至有獨立分會場何單獨的行業(yè)會場。自媒體幾乎每天都有相關(guān)介紹和討論。而資本圈更是熱火朝天，融資金額之巨大也著實讓人咋舌，甚至都讓眾多biotech羨慕不已。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國AIDD領域在2021年的融資規(guī)模超過14億美元，涉及約30家公司，其中晶泰科技D輪融資4億美元為全球并列第一。之所以有如此大額資本涌入，除了反映出人們對新興技術(shù)助力新藥研發(fā)的迫切期待之外，還有就是更有錢的互聯(lián)網(wǎng)/TMT基金的加入。反而是專注于生物醫(yī)藥的資本相對比較保守，雖然追捧新興技術(shù)，更看重的是新技術(shù)產(chǎn)生的候選藥物，就是所謂的資產(chǎn)。只有那些又快又好下蛋的母雞才是所愛。母雞再漂亮，只要不下蛋，或者下了品相一般的蛋，也依然沒意義。當然，AIDD的爭論還有不少，而且也還會存在很長一段時間。AIDD如何證明自己并被行業(yè)普遍認可是需要一個過程的，畢竟新藥研發(fā)本身就是一個漫長的過程。與傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程相比，AI能夠極大起到降本增效的作用，這就已經(jīng)有其存在的價值了。至于AI公司選擇何種商業(yè)模式，是做一家biotech還是一家CRO，甚至像一家基金一樣孵化一些biotech，其實并不重要。畢竟，如今這個界限已經(jīng)并不是十分清晰了。而且，AI公司不僅與pharma和biotech有合作，還可以與CRO深度融合，包括保諾桑迪亞與星亢原、燧坤智能、星藥科技，維亞與阿爾脈、燧坤智能、索智生物，以及皓元與德睿智藥，美迪西與英矽智能等等。可以說，AI已經(jīng)無處不在了。當然，無論是何種模式、何種技術(shù)，最重要的是還是看其如何賦能新藥研發(fā)，如何讓創(chuàng)新變得更加高效。經(jīng)歷了2020年疫情突如其來的不知所措之后，2021年的人們似乎已經(jīng)逐漸適應了疫情防控常態(tài)化。2021年有了大規(guī)模新冠疫苗接種，不過也有零星局部新冠病例時不時伴隨著人們的生活，但是生活依然繼續(xù)。同樣的，CRO行業(yè)在這樣的環(huán)境下頑強拼搏，在2021年創(chuàng)造了多項新紀錄，可以說這是魔幻的一年。但是，我們也必須清醒得認識到，在激烈競爭之下依然有很多挑戰(zhàn)。皮之不存，毛將焉附？資本對生物醫(yī)藥研發(fā)的熱情還能持續(xù)多久？CRO的火紅年代還能維持多久？三五年會迎來一個拐點嗎？這些問題一時半會兒很難解答，那就帶著這樣的問題，去感受2022年的行業(yè)脈搏。
文章來源：醫(yī)藥魔方
