TIGIT靶點(diǎn)正在成為下一個出?！跋沭G餑”。2022年1月10日，晚間，君實生物宣布與Coherus擴(kuò)大合作范圍，Coherus已啟動了JS006（TIGIT單抗）在美國和加拿大的許可選擇權(quán)。為此，君實生物將收到3500萬美元首付款，最高達(dá)2.55億美元的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額18%的銷售分成。三周前，百濟(jì)神州剛剛宣布與諾華達(dá)成合作協(xié)議，29億美元將TIGIT抗體授權(quán)給后者，這一交易也在年關(guān)刷新了國內(nèi)License out交易記錄。若往前追溯，早在信達(dá)生物與禮來擴(kuò)大戰(zhàn)略合作時，其共同開發(fā)的PD-1/TIGIT雙抗則是另一種意義上的“出海”。相似的情景發(fā)生在2021年初，彼時聚光燈下的主角還是PD-1，恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)、君實四大國產(chǎn)PD-1先后完成了出海，挑動著整個行業(yè)的神經(jīng)。從交易來看，TIGIT好像是PD-1的后續(xù)。君實TIGIT的交易最早源于去年2月PD-1的授權(quán)，百濟(jì)TIGIT交易亦是去年授權(quán)給諾華PD-1之后，信達(dá)與禮來共同開發(fā)的PD-1/TIGIT雙抗亦是起于戰(zhàn)略合作中。PD-(L)1+TIGIT正在成為PD-1后時代的動力引擎，有聲音甚至認(rèn)為是PD-(L)1企業(yè)的“標(biāo)配”。站在全球視角，海外的跨國藥企更早前完成了與TIGIT生物新貴們的深度捆綁，一、二梯隊陣營已形成；不過仍有些企業(yè)由于布局較晚，還未實現(xiàn)合作捆綁。所以下一個會是恒瑞嗎？還是現(xiàn)在進(jìn)度靠前的百奧泰、華奧泰？抑或是那些PD-1企業(yè)復(fù)宏漢霖、康方生物？當(dāng)PD-1廝殺成紅海，參與者們開始尋找新的增長點(diǎn)，TIGIT、LAG-3、TIM-3是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的三朵金花。如果你去刨恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實四家PD-1前輩的管線，至少會找到三者中的兩個，甚至都是不同進(jìn)度的全布局，恒瑞也不會是個例外。TIGIT是其中最熱的一個。過去兩年，百濟(jì)神州研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來會經(jīng)常對媒體提到，過去不認(rèn)識PD-1可能是落伍的，未來大家一定要記住TIGIT靶點(diǎn)。王曉東談到在百濟(jì)管線中最寄希望的也是TIGIT靶點(diǎn)。TIGIT是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）共有的抑制性受體，可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。最關(guān)鍵的是對TIGIT和PD-1/PD-L1雙通路的阻斷，能夠更大程度上解除免疫細(xì)胞的抑制狀態(tài)，讓免疫系統(tǒng)發(fā)揮更強(qiáng)的殺傷作用。2009年Genentech（基因泰克）團(tuán)隊發(fā)表文章，第一次揭示了TIGIT，初步證實TIGIT是一種重要的免疫抑制配體。結(jié)合同年10月的一篇論文基本揭示了作用機(jī)理。國內(nèi)最早的TIGIT立項開始于2015年，這一期間差不多是PD-1扎堆立項的時候，國內(nèi)TIGIT立項者寥寥。藥渡數(shù)據(jù)庫顯示，從2015年中國陸續(xù)開始有TIGIT抗體的專利申請，其中靶點(diǎn)相關(guān)中國專利申請人除中國藥科大學(xué)外全部為外企。外企的排名分別為諾華、羅氏、Cellectis、Oncomed、BMS、默沙東。2016年5月，羅氏的TIGIT藥物Tiragolumab開始進(jìn)入I期臨床，TIGIT靶點(diǎn)進(jìn)入明牌階段，國內(nèi)一些企業(yè)正是從這之后選擇了fast follow（快速跟進(jìn)）。截至目前，全球范圍只有四家企業(yè)的TIGIT抗體藥物進(jìn)入了三期試驗階段。其中進(jìn)展最快的是羅氏，其Tiragolumab已于近日獲得FDA授予的突破性藥物資格。去年羅氏在ASCO公布了與PD-L1聯(lián)用的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)驚艷，也證明了TIGIT和PD-L1的聯(lián)用潛力。 與PD-1的聯(lián)用潛力一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重點(diǎn)。羅氏和默沙東是PD-(L)1+TIGIT聯(lián)用上的最頂級玩家。羅氏作為TIGIT靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)者，布局最為廣泛，進(jìn)度也最靠前。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，羅氏早于最快的競爭對手（默沙東、Arcus）一年進(jìn)入了臨床3期，目前布局覆蓋了包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、宮頸癌等11個適應(yīng)證。在中國，羅氏也覆蓋了小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等適應(yīng)證的一線治療。其阿替利珠單抗為全球首款PD-L1單抗，財報顯示，2021年前三季度羅氏的阿替利珠單抗銷售了27億美元，未來該組合獲批后或?qū)砜捎^的增長。默沙東的PD-1+TIGIT組合為K藥+vibostolimab（MK-7694），vibostolimab是全球為數(shù)不多進(jìn)入臨床3期的TIGIT藥物，進(jìn)度前三。在PD-1市場上，默沙東的K藥早已一騎絕塵，財報顯示2021年前三季度K藥銷售額達(dá)到了125.78億美元，位列全球暢銷藥前三。2021年2月，默沙東的組合獲批進(jìn)入臨床3期，截至2021年6月30日，其PD-1+TIGIT的組合已經(jīng)覆蓋了小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多項適應(yīng)證。在中國，默沙東非小細(xì)胞肺癌一線治療臨床正在進(jìn)行中。都說國內(nèi)PD-1廝殺成紅海，實際上全球跨國藥企前十基本上都有布局PD-1。即便并未參與研發(fā)，也為后期在市場上分一杯羹而選擇引進(jìn)。諾華和禮來便是這樣兩位“錯失者”，PD-1和TIGIT都是從外部而來或者共同研發(fā)。禮來“覺醒”地似乎更早一些，2020年8月，禮來與信達(dá)擴(kuò)大戰(zhàn)略合作，獲得了信達(dá)PD-1信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨(dú)家許可。信達(dá)生物由此獲得了包括2億美元的首付款和高達(dá)8.25億美元的開發(fā)和銷售里程碑付款，及銷售提成。禮來與信達(dá)共同開發(fā)的PD-1/TIGIT雙抗也是基于過往的合作基礎(chǔ)，由信達(dá)負(fù)責(zé)中國的研發(fā)，該雙抗于去年7月完成了1期臨床的首例患者給藥。此外作為授權(quán)方的信達(dá)還另有一款TIGIT單抗目前在1期臨床。在國內(nèi)的PD-1+TIGIT組合中，信達(dá)在研發(fā)進(jìn)度上屬于第一陣營。只不過在整個全球市場中，中國企業(yè)都是弱勢的，只能通過與跨國大公司合作，才能實現(xiàn)符合眼下的收益，尤其是在PD-1這樣競爭激烈的賽道中。泡在小分子溫水中的諾華在大分子層面也是個“錯失者”。2021年初諾華用了高達(dá)22美元的交易獲得了百濟(jì)神州的PD-1替雷利珠單抗除中國外的一些主要地區(qū)的權(quán)益，2021年尾諾華用29億美元獲得了百濟(jì)神州的TIGIT項目除中國外的一些主要地區(qū)的權(quán)益。由于百濟(jì)神州的Ociperlimab是全球第三款進(jìn)入III期臨床試驗TIGIT單抗，目前“PD-1+TIGIT聯(lián)合療法”也已身處國際第一梯隊，正在開展三項國際多中心III期臨床試驗和多項II期臨床試驗。從諾華的角度，雖然花了51億美元但一年之內(nèi)先后獲得了PD-1和TIGIT，拿到了前排入場券。而從百濟(jì)的角度這一決定不可謂“思慮不深遠(yuǎn)”。對百濟(jì)而言，TIGIT是其第二批寄予厚望的潛力產(chǎn)品，地位堪比澤布替尼。在其招股書中，百濟(jì)募集資金投向第一位的項目便是TIGIT產(chǎn)品，投入高達(dá)17.4億元，占比超過22%。百濟(jì)在TIGIT上布局了一線非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等9項不同適應(yīng)證的臨床，全球招募了2000多人入組。投入之大讓業(yè)內(nèi)有聲音覺得授權(quán)有點(diǎn)“可惜”。但理性去看，百濟(jì)中國的商業(yè)化才剛剛開始，國際PD-1+TIGIT競爭之激烈，也不是百濟(jì)現(xiàn)階段能覆蓋的。值得注意的是，其思慮深遠(yuǎn)在于百濟(jì)篤定公司自研的TIGIT的潛力，百濟(jì)此前介紹公司的TIGIT單抗在臨床前研究中比羅氏的Tiragolumab活性強(qiáng)大約4倍。這樣的篤定，讓百濟(jì)在交易條款中和諾華協(xié)商設(shè)置了較高的銷售分成費(fèi)用，比例為20-25%，一般都不超過20%。百濟(jì)寧愿承擔(dān)更多的臨床費(fèi)用，這或許因為其研發(fā)能力比商業(yè)化能力成熟太多。或許由于O藥銷售增長的“乏力”，BMS總想扳回一局，不管是率先布局LAG-3，還是在TIGIT賽道上的瘋狂加持。一方面，BMS擁有的自主研發(fā)的TIGIT單抗BMS-986207已經(jīng)進(jìn)入臨床I/II期，另一方面BMS還在積極尋找潛力的TIGIT產(chǎn)品，去年5月BMS先從Agenus公司獲得了后者專有的雙特異性抗體項目AGEN1777（TIGIT）的全球獨(dú)家授權(quán)，AGEN1777可靶向阻斷TIGIT和另一個未公開的靶標(biāo)。半年后又以投資方式共享了 Compugen（CGEN）公司的COM701，COM701是一款抗全新免疫檢查點(diǎn)PVRIG（配基是PVRL2）全人源單抗，與O藥聯(lián)用，或再加上BMS的抗TIGIT單抗BMS-986207構(gòu)成三聯(lián)組合。吉利德與諾華、禮來情況類似。2020年5月，吉利德和Arcus Biosciences聯(lián)合宣布雙方達(dá)成了一項為期10年的合作伙伴關(guān)系，以共同開發(fā)和商業(yè)化Arcus研發(fā)管線中的候選藥物，其中包括創(chuàng)新PD-1抑制劑和免疫檢查點(diǎn)蛋白TIGIT的抑制劑。Arcus Biosciences的AB154，是全球四家進(jìn)入臨床3期的TIGIT，不過PD-1并未獲批。GSK的PD-1和TIGIT則是從不同公司獲得。其PD-1是從Tesaro收購，為全球第七個上市的PD-1，而TIGIT單抗是去年6月從iTeos Therapeutics處以15.6億美元獲得共同開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益，不過產(chǎn)品當(dāng)時還處于臨床I期研發(fā)階段。在中國，還有很多只有PD-1或者只有TIGIT的公司。他們的下一步選擇是“買”，這是E藥經(jīng)理人從幾家有TIGIT在研，但無PD-1在研公司處得到的答案。他們看好TIGIT的聯(lián)用潛力，而且現(xiàn)在PD-1容易獲得。從研發(fā)進(jìn)度上來看，進(jìn)度排名前三的百濟(jì)、信達(dá)和君實都已經(jīng)完成了“PD-1+TIGIT”組合的抱團(tuán)。目前進(jìn)入臨床的TIGIT還有百奧泰的兩款BAT6021和BAT6005，以及華奧泰的HB0030。這三款TIGIT也是未來兩年內(nèi)有可能License out的標(biāo)的。而處于臨床前階段的還有恒瑞、澤璟/齊魯、康方生物、復(fù)宏漢霖、圣和藥業(yè)等公司，其中恒瑞、康方、復(fù)宏漢霖手中各持有一款PD-1，齊魯則已經(jīng)啟動了O藥生物類似藥的開發(fā)，未來這些公司將在TIGIT上作出何種選擇，TIGIT會不會成為第二個引爆行業(yè)的PD-1？
文章來源：E藥經(jīng)理人
