近期，百濟(jì)神州在A股科創(chuàng)板上市，成為全球首個(gè)在美股、港股、A股——全球三大主要股票交易市場股票流通的企業(yè)，然而在創(chuàng)紀(jì)錄的同時(shí)，卻尷尬破發(fā)，隨后，生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)入美國制裁名單的消息更加令醫(yī)藥投資者膽寒，藥明生物盤中下跌最高幅度近25%，創(chuàng)該股上市以來最大跌幅，雖然后來被證實(shí)美國制裁與中國制藥企業(yè)無關(guān)，卻開啟了醫(yī)藥股中最堅(jiān)挺的CRO板塊的下跌模式，大家關(guān)于中國創(chuàng)新藥未來的認(rèn)識(shí)又陷入迷茫。
百濟(jì)神州破發(fā)，成為壓倒創(chuàng)新藥超高估值的最后一根稻草
百濟(jì)神州堪稱中國制藥領(lǐng)域里的一朵奇葩，其誕生即自帶光環(huán)，首個(gè)中國大陸出身的美國科學(xué)院院士、北生所所長王曉東和華爾街知名投資人、創(chuàng)建了知名CRO公司保諾科技的歐雷強(qiáng)作為創(chuàng)始人，成立伊始即敢于挺進(jìn)當(dāng)年跨國制藥巨頭競爭火熱的靶點(diǎn)——PARP和RAF，一路創(chuàng)下多項(xiàng)中國藥企紀(jì)錄：首家在納斯達(dá)克上市的中國生物科技公司，在美國首個(gè)上市中國創(chuàng)新藥，首個(gè)股票在美股、港股、A股流通的企業(yè)。
除自研外，百濟(jì)神州大力拓展license-in，首款商業(yè)化產(chǎn)品來自新基（現(xiàn)BMS），2017年與新基（現(xiàn)BMS）達(dá)成合作，獲得了新基的商業(yè)團(tuán)隊(duì)及在中國的商業(yè)化產(chǎn)品維達(dá)莎（注射用阿扎胞苷，2018年在中國上市）、瑞復(fù)美（來那度胺，2013年在中國上市）和Abraxane（白蛋白結(jié)合型紫杉醇，2008年在中國上市）。
還有一點(diǎn)不同于其他國內(nèi)藥企的地方在于百濟(jì)神州股權(quán)較為分散，沒有控股股東和實(shí)際控制人，第一大股東為安進(jìn)（Amgen）持股比例為20.19%，任何單一股東所持股權(quán)或表決權(quán)均未超過 30%，且直接持有公司 5%以上股份的主要股東之間不存在一致行動(dòng)關(guān)系，因此，公司任何單一股 東均無法控制股東大會(huì)或?qū)蓶|大會(huì)決議產(chǎn)生決定性影響。
從創(chuàng)始人、股東結(jié)構(gòu)、上市歷程到產(chǎn)品管線設(shè)計(jì)，百濟(jì)神州一直走的是典型跨國制藥企業(yè)（MNC）的路子，也是最被寄予希望成為中國首個(gè)MNC的制藥企業(yè)，百濟(jì)神州在產(chǎn)品管線上也給力的表現(xiàn)出自己深孚眾望，除首款在美國上市的中國原創(chuàng)新藥外，其license-out同樣屢屢打破中國紀(jì)錄，2021年初以總價(jià)22億美元、預(yù)付6.5億美元將PD-1單抗替雷利珠單抗部分海外權(quán)益出售給了諾華，總價(jià)和預(yù)付款均創(chuàng)中國創(chuàng)新藥出海紀(jì)錄，12月20日，又以總價(jià)近29億美元將TIGIT抑制劑ociperlimab部分海外權(quán)益出售給了諾華，將license-out總價(jià)桂冠搶了回來，而替雷利珠單抗預(yù)付款6.5億美元或許將在很長一段時(shí)間成為國內(nèi)藥企license-out的天花板。
百濟(jì)神州的優(yōu)秀讓其當(dāng)之無愧的扛起中國Biopharma的大旗，最直接的體現(xiàn)就是股價(jià)，當(dāng)中國醫(yī)藥一哥恒瑞在年初從頂峰跌落的時(shí)候，人們認(rèn)為純粹的創(chuàng)新藥企業(yè)才是中國藥企的希望所在，百濟(jì)神州依舊堅(jiān)挺甚至迎難而上，而7月license-in的代表再鼎醫(yī)藥、云頂新耀開始下坡時(shí)，百濟(jì)神州依舊不為所動(dòng)，因?yàn)椴粌H有l(wèi)icense-in，自研也足夠優(yōu)秀。而科創(chuàng)板上市破發(fā)終究讓人們對(duì)中國創(chuàng)新藥信念產(chǎn)生了根本性的動(dòng)搖，隨后因美國制裁風(fēng)波而引發(fā)的動(dòng)蕩更是險(xiǎn)些將信念摧毀，開啟了醫(yī)藥板塊中最堅(jiān)挺的CXO集體下行。
供求關(guān)系轉(zhuǎn)換才是醫(yī)藥股的真相
時(shí)間拉回2015年，彼時(shí)百濟(jì)神州尚未登陸資本市場，國內(nèi)創(chuàng)新藥（即使是me-too）稀缺，臨床普遍造假，注冊(cè)審評(píng)堆積，仿制藥高價(jià)且質(zhì)量堪憂，國家整體轉(zhuǎn)型而醫(yī)藥積重難返，然后，“722慘案”藥監(jiān)局主動(dòng)拉開了中國醫(yī)藥研發(fā)的遮羞布。
供求關(guān)系不僅僅是醫(yī)藥企業(yè)和患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)，還有政府和醫(yī)藥行業(yè)。政府不僅手握藥品上市這一出口，還是藥品的最大買方。當(dāng)市場上仿制藥極度的供大于求且質(zhì)量參差不齊的時(shí)候，政府選擇了出手是再正常不過的事情，繼而后續(xù)研發(fā)端推出如《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》、《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》、動(dòng)態(tài)飛行檢查、藥品上市許可持有人制度、新《藥品注冊(cè)管理辦法》等一系列接軌國際標(biāo)準(zhǔn)的政策，市場端開啟國家集中采購、國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄、兩票制等措施擠出中間環(huán)節(jié)水分。
而近期無論是《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》還是上市尺度改變均是切斷me-worse的幻想，降低me-too的期望，以引導(dǎo)創(chuàng)新藥走出舒適區(qū)，向不確定性和風(fēng)險(xiǎn)更高的first-in-class和me-better進(jìn)軍，而license-in方面，跨國藥企和傳統(tǒng)藥企已經(jīng)群狼環(huán)伺，鼓勵(lì)VIC就變成了奢望。
資本市場中，資本間同樣存在供求關(guān)系的變化。隨著近幾年的一系列政策變化，一級(jí)市場日趨火熱，融資金額屢創(chuàng)新高，優(yōu)質(zhì)一點(diǎn)的企業(yè)原來需要求著融資，變成資金迫切入局。二級(jí)市場中，部分早期投資創(chuàng)新藥企的資本需要套現(xiàn)離場，而新進(jìn)資本卻需要股價(jià)要合適一點(diǎn)。造成一二級(jí)市場幾乎倒掛，破發(fā)成了無可避免的事。
醫(yī)藥投資，尤其是創(chuàng)新藥投資，對(duì)專業(yè)知識(shí)要求極高，而中國散戶又占比非常大，同時(shí)很多機(jī)構(gòu)的人員雖然履歷漂亮但并不一定適用，造成了資金大部分時(shí)間不是等風(fēng)來，而是在追風(fēng)，就像時(shí)下中藥股大漲，并不一定就真的是因?yàn)槠涮幱趦r(jià)值低谷或未來前景無限，而是醫(yī)藥資金無他途可去。國家鼓勵(lì)的中藥創(chuàng)新應(yīng)該是與科學(xué)相結(jié)合，而非將玄學(xué)進(jìn)行到底，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青蒿素本質(zhì)是化藥，中藥僅提供了線索，想以中藥之玄對(duì)壘全球新藥，無異于用方天畫戟挑戰(zhàn)AK47，那畫面很是清奇。
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方
人才供給方面，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)核心人員大多來自本土或海外跨國藥企，習(xí)慣了MNC大開大合的me-too手法，但初創(chuàng)企業(yè)又缺乏跨國藥企的底蘊(yùn)，在追逐速度時(shí)，難以潛心從源頭再出發(fā)，畢竟很多時(shí)候，賺錢多少與做的事情重要、正確與否并非正相關(guān)。
中國創(chuàng)新藥的未來
當(dāng)前，創(chuàng)新藥企業(yè)的稀缺屬性早已不復(fù)存在，無論是較為成熟的小分子、單抗，還是新興的mRNA、siRNA、ADC、單抗、雙抗、基因編輯、細(xì)胞療法、外泌體等，每當(dāng)一個(gè)重磅效果的藥物出世，行業(yè)的模仿創(chuàng)新能力總是能迅速使其成為紅海，任何賽道只能火熱一時(shí)，將創(chuàng)新藥的科技屬性體現(xiàn)的淋漓盡致。
因此，歐美日等藥監(jiān)機(jī)構(gòu)為促進(jìn)創(chuàng)新藥開發(fā)企業(yè)合理利用資源，在注冊(cè)審批上對(duì)于同機(jī)制藥物都是鼓勵(lì)第一批，限制第二批。第一批可以享受快速通道、加速審批、附條件上市等優(yōu)渥待遇，甚至很多僅憑借1期臨床數(shù)據(jù)即被批準(zhǔn)上市，但第二批則如沒有適應(yīng)癥的變化，大多需要頭對(duì)頭，以證明其優(yōu)效性。
創(chuàng)新藥是極度依賴源頭創(chuàng)新又分秒必爭的高風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)，以生物藥的PD-1單抗和小分子的KRAS G12C抑制劑為例。本庶佑很幸運(yùn)與小野制藥合作開發(fā)出首個(gè)PD-1單抗——納武單抗，后來又獲得了BMS的鼎力支持，然而在市場上依舊敗于默沙東帕博利珠單抗。KRAS G12C抑制劑的開創(chuàng)者Kevan Shokat則選擇了自創(chuàng)公司，雖然后期傍上了強(qiáng)生，但在進(jìn)度上被安進(jìn)和Mirati反超已無可挽回。
因KRAS G12C抑制劑，Mirati股價(jià)從2017年最低點(diǎn)的2.7美元到2020年末上漲近百倍，而在安進(jìn)靠1期臨床試驗(yàn)結(jié)果提交上市申請(qǐng)后又開啟下跌模式，當(dāng)前股價(jià)距股價(jià)2020年末的最高點(diǎn)幾近腰斬，但市值仍近80億美元。作為同樣無產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥企業(yè)，vTv Therapeutics則凄慘的多，股價(jià)從初上市的14美元一路跌到當(dāng)前的1.02美元，市值僅剩9184萬美元，為了開展1型糖尿病治療藥物TTP399的 3期臨床試驗(yàn)，將裁員69%以節(jié)省支出。相比而言，國內(nèi)企業(yè)則幸運(yùn)得多，很難想象當(dāng)前有哪個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥會(huì)為了3期臨床試驗(yàn)的費(fèi)用發(fā)愁。
國家對(duì)國產(chǎn)創(chuàng)新藥的支持從早期投資的政府引導(dǎo)基金到各種獎(jiǎng)勵(lì)政策再到支付端的醫(yī)保、市場準(zhǔn)入都給足了機(jī)會(huì)，只是積弱多年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，即使經(jīng)歷一路雞血，也無法在短短數(shù)年內(nèi)完美滑過歐美幾十年趟下的坎。回歸價(jià)值、估值兩極分化或許同樣是未來中國創(chuàng)新藥企業(yè)不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)，僅靠人們對(duì)創(chuàng)新藥的熱情，很難成為推高企業(yè)估值的理由，回歸理性不可避免。
資本市場，沒有時(shí)間的朋友，單一個(gè)創(chuàng)新藥更是一個(gè)充滿不確定性的周期性產(chǎn)品，因?yàn)橘Y金、政策、情緒而炒起來的行情終有退潮的一天。真正的創(chuàng)新意味著真正的高風(fēng)險(xiǎn)，也意味著潛在的高回報(bào)，眼前的開拓藥業(yè)、信達(dá)生物或許只是一個(gè)開頭。中國已成長起來的人才資源、日趨完善政策制度以及愈發(fā)良性的創(chuàng)新環(huán)境和意識(shí)為這個(gè)行業(yè)提供了無限的可能，估值合理又有一定稀缺屬性的創(chuàng)新藥企業(yè)依舊會(huì)受到資金的追捧，例如12月30日在港股上市的國內(nèi)小核酸藥第一股圣諾醫(yī)藥，發(fā)行價(jià)65.9港元，不足50億港元的市值和積淀已久的項(xiàng)目儲(chǔ)備顯然令其具備上升潛力。
總之，技術(shù)只是手段，切實(shí)的療效和安全性才是藥物立身之本，專利則是護(hù)身之劍，透徹的研究疾病臨床需求、靶點(diǎn)的潛在機(jī)制、藥物的優(yōu)化機(jī)會(huì)或許是未來創(chuàng)新藥企業(yè)尋找自身方向的必經(jīng)之路，從擁擠的賽道中散開，尋找自身創(chuàng)新機(jī)會(huì)，無論是first-in-class、best-in-class還是first-in-disease，能夠擁有全球視野、不心存僥幸的進(jìn)行創(chuàng)新藥開發(fā)，未來才有機(jī)會(huì)。
文章來源：醫(yī)藥魔方
