口服藥開啟生死時速賽，新冠肺炎打響最后一役

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率先成功的兩種技術(shù)路線

俗話說，知己知彼百戰(zhàn)不殆。對于新冠病毒也是如此，要想擊敗新冠病毒，第一步要先了解它在是如何入侵人體的。

新冠病毒是已知基因組最大的RNA（核糖核酸）病毒之一，由3萬個堿基對編碼完成。不過它的結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，由表面的刺突蛋白、膜蛋白、胞膜蛋白、核衣殼蛋白4部分構(gòu)成。

其中刺突蛋白是新冠病毒入侵人體的利器。通過刺突蛋白，病毒與人體結(jié)合，結(jié)合后新冠病毒將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《緩?fù)制工廠，源源不斷的制造新的病毒。而新的病毒則會離開宿主細(xì)胞，去攻擊新的人體細(xì)胞。

在明確新冠病毒作用機(jī)制后，制定“作戰(zhàn)方案”就簡單得多，阻斷病毒在人體內(nèi)的復(fù)制便是最為可行的方案之一。

目前問世的新冠小分子藥物就是通過阻斷病毒復(fù)制發(fā)揮作用，不過病毒復(fù)制中所需要的零件很多。不同的藥物，所針對的阻斷對象也并不相同。

簡單來看，可以將目前的新冠小分子藥物的作用機(jī)制分為兩類。

一類，是作用于3CL蛋白酶。

3CL蛋白酶是病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。通過3CL蛋白酶抑制劑，病毒合成的蛋白質(zhì)不能被剪切，形成成熟的病毒，因而病毒也就無法進(jìn)行復(fù)制。

典型如輝瑞的Paxlovid就是利用這一機(jī)制進(jìn)行作用。Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制劑、利托那韋構(gòu)成的復(fù)方制劑。其中，利托那韋把蛋白酶抑制劑的半衰期提高以減少患者用藥次數(shù)，3CL蛋白抑制劑負(fù)責(zé)抑制病毒復(fù)制。

在臨床試驗中，Paxlovid也對新冠病毒展示出了強(qiáng)大的效果。與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Paxlovid的患者，住院或死亡的風(fēng)險降低了89%。

這是什么概念呢？此前再生元的中和抗體，能夠?qū)⒒紘?yán)重 COVID-19 或死亡的風(fēng)險降低 88%，也就是說小分子口服藥在療效方面，完全能夠媲美中和抗體。但無論是價格、產(chǎn)能還是便利程度，小分子口服藥都要方便得多。

另一類，則是作用RNA聚合酶（RdRp）的核苷酸類似物。

RNA依賴的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，RdRp也因此被認(rèn)為是抗RNA病毒最有希望的靶點之一。

典型如瑞德西韋和molnupiravir。不過，雖然二者都屬于核苷類似物，但具體作用機(jī)制卻不盡相同。

瑞德西韋作用類似于“終結(jié)者”。其在帶有病毒遺傳物質(zhì)鏈的復(fù)制過程中，引入了一個終止病毒復(fù)制的構(gòu)件NTP，這一錯誤的構(gòu)件和 ATP 競爭結(jié)合RdRp，并抑制 RdRp 酶活性，終止病毒復(fù)制過程。

而莫努匹韋的作用則類似于“間諜”。其在體內(nèi)經(jīng)代謝后得到有抗病毒活性的NHC（核糖核苷類似物β-d-N4-羥基胞苷），NHC在病毒RNA中摻雜了大量的錯誤堿基A與G，一旦新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并開始復(fù)制，該代謝物被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)吸收，并整合到病毒的基因組中，最終合成的是一些不具備感染性的假病毒。

默沙東最新公布的中期臨床數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，連續(xù)5日服用Molnupiravir的新冠感染者住院或死亡風(fēng)險降低了約30%。

不過最令人振奮的還是，疫苗和中和抗體對于新冠病毒變異株效用會下降。而目前來看，不論是輝瑞還是默沙東的小分子藥物，對于Omicron變異株仍然有效。

這不難理解，因為病毒的變異主要集中于刺突蛋白上，而輝瑞和默克的小分子藥物的作用靶點3CL蛋白酶和RNA聚合酶，并未發(fā)生改變。

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緊隨其后的國內(nèi)玩家

隨著奧密克戎發(fā)酵，僅靠新冠疫苗和中和抗體已經(jīng)無法應(yīng)對新冠病毒。

在這種情況下，疫苗+口服藥將成為對抗新冠疫情的終極武器。疫苗打前鋒預(yù)防病毒入侵，口服藥做后衛(wèi)組織病毒繼續(xù)復(fù)制，通過這一套組合拳最終擊敗新冠病毒。

如今疫苗已是一片紅海，而口服藥的競爭則要緩和的多。并且輝瑞和默沙東的成功，也證實了新冠口服藥這條路行之有效。在國內(nèi)，新冠口服藥正在成為下一個研發(fā)熱點，圍繞新冠口服藥的戰(zhàn)爭一觸即發(fā)。

3CL蛋白酶是國內(nèi)玩家聚焦最多的地方，畢竟有輝瑞珠玉在前，做為目前最成功的路徑，誰也不愿意放棄這一機(jī)會。

前沿生物、先聲藥業(yè)、廣生中霖/藥明康德、眾生睿創(chuàng)都布局了，其中前沿生物進(jìn)度較為靠前，處于臨床Ⅰ期。

2021 年 5 月，前沿生物發(fā)布公告稱與中國科學(xué)院上海藥物研究所達(dá)成合作，公司獲得新冠候選新藥 FB2001在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)、生產(chǎn)、制造及商業(yè)化權(quán)利。目前，F(xiàn)B2001在美國啟動了FB2001的I期臨床試驗。 

同時，新玩家還在續(xù)入局。1月14日，云頂新耀宣布，獲得開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化新加坡實驗藥物研發(fā)中心（EDDC）研發(fā)的一組3CL蛋白酶抑制劑的全球獨家授權(quán)。

這一抑制劑已被證實對新冠病毒及其變異株，以及其他冠狀病毒，例如導(dǎo)致中東呼吸綜合征的冠狀病毒具有強(qiáng)大的體外活性。

布局RNA聚合酶（RdRp）也不在少數(shù)，其中進(jìn)度最快的當(dāng)屬君實生物。

12月31日，君實生物透露，烏茲別克斯坦衛(wèi)生部批準(zhǔn)VV116的緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療新冠患者，這也是全球范圍內(nèi)獲批的第三款新冠口服藥。

VV116由君實和旺山旺水合作開發(fā)，根據(jù)瑞德西韋結(jié)構(gòu)改造而來。VV116和瑞德西韋的區(qū)別的點在于，前藥設(shè)計改為全酯化設(shè)計，然后堿基部分將氫換為D，這種前藥設(shè)計使得VV116能夠以口服給藥的形式發(fā)揮作用。

另外不得不提歌禮制藥，也許是為了保險起見，歌禮制藥同時布局了靶向RdRp、3CL蛋白酶的ASC10、ASC11。想必對于新冠口服藥，歌禮制藥也是鉚足了勁。

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新冠口服藥的生死競速賽

新冠口服藥可能是新冠版圖上的最后一塊拼圖，這一次，每家藥企都鉚足了勁往前沖。在新冠疫苗的競賽中不難看到，除了效果外，研發(fā)速度是決定藥企命運(yùn)的另一要點。

未來圍繞新冠口服藥物，其競爭可能會比新冠疫苗更加激烈。畢竟疫苗和口服藥的邏輯完全不同。

疫苗針對的是普通人，而口服藥的對象則是新冠肺炎患者。這也意味著，對于藥企來說，要在新冠小分子藥物領(lǐng)域復(fù)制新冠疫苗的成功，不太現(xiàn)實。

尤其是在國內(nèi)目前疫情較為穩(wěn)定的情況下，對于口服藥的需求并不急迫。如果僅僅放眼與國內(nèi)，在本身患者群體就不大的情況下，再加上多家藥企競爭，那么新冠口服藥的故事一眼就能看到頭。

對于國內(nèi)藥企來說，新冠小分子藥物的戰(zhàn)場一定是在全球范圍內(nèi)的。無論愿意或不愿意，藥企都要走上國際舞臺，與輝瑞、默沙東等大藥廠正面剛，這是避不開的挑戰(zhàn)。

雖然可能不及疫苗，但新冠口服藥所帶來的利潤仍然不能小覷。據(jù)西南證券預(yù)計，全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元。

以瑞德西韋為例，在新冠特效藥方面，雖然瑞德西韋對于新冠的療效一度存在爭議，但這并不影響瑞德西韋的銷量。2020年瑞德西韋全年銷售額28.11億美元、2021上半年銷售額22.85億美元，這也足以見得全球市場對于新冠藥物仍然表現(xiàn)出強(qiáng)烈的需求。

而且瑞德西韋需要注射使用，這在一定程度上限制了其使用。新冠口服藥擁有更為便捷使用方法，想象空間遠(yuǎn)超瑞德西韋。

新藥研發(fā)唯快不破，尤其是對于新冠來說。新冠疫苗如此，新冠口服藥的研發(fā)更是如此。對于小分子藥物來說，最不用擔(dān)心的就是產(chǎn)能。

這也意味著，越早進(jìn)場的吃肉。當(dāng)后來者越來越多，大家都只能喝湯；更晚的，連湯都喝不到。

在疫苗和藥物的加持下，張文宏表示，經(jīng)過未來一年，無論是群體免疫水平，還是通過疫苗建立的免疫屏障，再到新冠治療藥物的上市，都意味著這可能是最后一個“寒冬”。

從藥企的角度來看，這可能也是繼新冠疫苗和中和抗體后，最后一個機(jī)會。那么，國內(nèi)藥企中，誰能把握住呢？

文章來源：氨基財經(jīng)