虎年開工第二天，國內的醫(yī)藥投資者屬實受到了驚嚇。
產能位居全國前列的生物藥CDMO藥明生物，被納入美國商務部的“未經核實名單”（UVL）。作為生產工具核心耗材的一次性生物反應器，雖未明確斷供，但進口審查變得更加復雜。一直以來，國內廠商使用一次性生物反應器高度依賴進口，藥明生物在回應被管制產品的國產替代時，也顯得猶豫，“如果進口產品可以做到90分，國內目前還只能達到60分的水平?！倍谌蛐鹿谝呙绻┎粦蟮谋尘跋拢@部分產能開始向國外廠商傾斜，國內廠商等待貨源的周期已經被拉長，而更嚴進口規(guī)則之下，一次性生物反應器短缺顯然會加劇。
當然，對于二級市場投資者而言，更大的恐慌是更多生物制藥關鍵原材料被卡脖子。所以即便藥明生物第一時間做出了底氣十足的回應，卻仍然無法阻擋藥明系個股低開，累及藥明康德被“躺槍”，大幅低開之后快速跌停，而港股藥明生物最大跌幅超30%，到中午即暫停交易，全天蒸發(fā)掉超千港幣的市值，這種消極的行情到后面的交易日，仍在持續(xù)。
如果反觀硬幣的另一面，會發(fā)現(xiàn)這種情形，恰恰為一次性生物反應器遲遲未能實現(xiàn)的國產替代提供了極好的機會。
就在這幾天，國產生物制藥耗材廠商迎來了股價的連續(xù)大漲。產品覆蓋從液氮儲存到細胞儲液各生物制藥核心工藝環(huán)節(jié)的東富龍，在UVL消息出來當天，股價上漲8.03%，次日又上漲6.41%。而國內醫(yī)藥裝備領軍企業(yè)楚天科技的股價，也分別上漲8.49%和6.64%。
實際上，這兩家公司大概是新冠疫情期間最大的隱形贏家，一邊是股價從數(shù)元到數(shù)十元的市值頻頻翻倍，一邊是凈利潤相繼突破億元大關，逐步向生物制藥上游龍頭企業(yè)靠攏。而在新冠爆發(fā)以來已經完成多輪融資的金儀盛世、樂純生物、多寧生物等一次性生物反應器領域明星項目，也持續(xù)擴大產能、加大研發(fā)力度，成為產業(yè)鏈上重要一環(huán)，而此番收縮的進口閘門，無疑為他們做大做強注入了更強勁的動力。
漫長沉淀
近年來，生物制藥上游工具跑步進入創(chuàng)業(yè)者和投資人視野，培養(yǎng)皿、層析裝置等細分領域的優(yōu)質項目陸續(xù)站上風口，讓一次性生物反應器顯得掉隊。究其原因，一次性生物反應器更高的技術壁壘將大多數(shù)國內團隊擋在自主研發(fā)的門外，他們能做的，更多是用反向研發(fā)積累認知，探索創(chuàng)新技術的拐點，而這恰恰是這種細胞培養(yǎng)技術成長必經之路上的重要環(huán)節(jié)。
人們通常所說的一次性生物反應器，是指由監(jiān)管機構認證的塑料材料（比如聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯等）、相關控制器和調節(jié)軟件組成的細胞培養(yǎng)器。它的特點是即裝即用、不可重復使用，提供適合細胞生長和產物形成的條件。這種最早出現(xiàn)在上世紀60年代美國生物學家實驗室的細胞培養(yǎng)工具，直到近40年后，Wave Biotech公司推出第一臺用于商業(yè)化生產的波浪混合式一次性生物反應器WAVE Bioreactor 20后，才開始進入大規(guī)模應用。
目前，一次性生物反應器正廣泛被用于種子擴大培養(yǎng)，包括小到中試規(guī)模哺乳動物細胞、植物細胞及昆蟲細胞培養(yǎng)，是單克隆抗體、疫苗、重組蛋白等主流的生產工藝。對于一次性生物反應器而言，反應器規(guī)模的限制、膜溶出物和析出物可能造成的問題，一直是產業(yè)界長期的困擾。
具體而言，一方面，前面提到的一次性材料難以承受持續(xù)高壓，限制了一次性生物反應器規(guī)模的進一步放大進一步放大。另一方面，用于細胞培養(yǎng)的一次性塑料袋和培養(yǎng)物接觸時可能會釋放溶出物，后者一旦進入培養(yǎng)基中，將會阻礙細胞的生長，而目前尚未有一個標準測試方法能適用于檢測不同膜的溶出物。而這些底層技術的優(yōu)化，無疑是長期經驗積累、反復試錯的過程。
在國際上，一次性生物反應器的發(fā)展是多次迭代的過程，并產生了波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式等不同時期的主流類型。這些基于不同原理開發(fā)的一次性生物反應器，對應了各異的細胞類型培養(yǎng)側重和最大工作體積。
WAVE Bioreactor 20面市后，第3年，軌道振搖式一次性生物反應器首次在實驗室完整運行，2004年，Hyclone公司推出第一臺攪拌式一次性生物反應器，最大工作體積為250L。
其中，波浪式一次性生物反應器在種子細胞擴大培養(yǎng)、對剪切力敏感的哺乳動物細胞培養(yǎng)中應用廣泛。軌道振搖式一次性生物反應器的發(fā)展速度相對較慢，主要在氧需求較低的動物細胞和植物細胞的培養(yǎng)，主要局限于實驗室規(guī)模的應用，大多用于動物細胞、微藻、昆蟲細胞植物細胞、微生物等的培養(yǎng)。
攪拌式一次性生物反應器出現(xiàn)較晚，但發(fā)展速度極快，已經成為目前應用最廣的類型。賽默飛、GE、賽多利斯、默克、Pall等紛紛推出了工作體積更大的攪拌式一次性生物反應器。
其中，賽默飛旗下的HyPerforma，最大工作體積達到2000L，主要用于動物細胞、昆蟲細胞的培養(yǎng)，而GE、賽多利斯旗下的2000L攪拌式一次性生物反應器XcellerexXDR、BIOSTATSTR則主要用于CHO細胞、哺乳動物細胞等的培養(yǎng)。2000L產品的出現(xiàn)，是攪拌式一次性生物反應器發(fā)展的重要里程碑，隨后，3000L-6000L的攪拌式一次性生物反應器很快被AVEC、賽默飛等工業(yè)巨頭開發(fā)出來。
在這個過程中，一次性生物反應器供給側經歷了十分活躍的產業(yè)并購。比如，開發(fā)塑料血漿袋的Fenwal被費森尤斯卡比收購、開發(fā)CellFactory的Nunc輾轉后最終歸屬于ThermoFisher、先行者WAVE被GE收購，后因GE將其生命科學部門出售給Danaher，而最終歸屬Danaher，而Hyclone則先被ThermoFisher收購后又被轉讓給GE，目前歸屬Danaher。
現(xiàn)階段，全球的一次性生物反應器市場主要由Cytiva、ABEC、Sartorius等海外巨頭占據，東富龍、楚天科技、多寧生物、樂純生物、金儀盛世等提早做了布局，但優(yōu)勢能力仍局限在相關的周邊耗材上。比如，樂純生物提供的一次性反應/儲液/攪拌袋已經占據國內20-30%市場。
一位長期關注生物制藥領域的投資人告訴動脈網，在底層技術層面，國內一次性生物反應器團隊相比海外巨頭還有較大差距，“很多國內廠商的核心團隊都具備相關海外巨頭研發(fā)、管理崗位的職業(yè)經歷，他們對技術研發(fā)高度重視，方向把握也相對準確。從某種意義上講，藥明生物進入UVL帶來的焦慮，對他們的技術開發(fā)會是一種正向激勵?！?/span>
風口之上的最熱賽道
不可否認的是，一次性生物反應器在2021年成為投融資活動最活躍的細分領域之一。
2021年7月，生物制藥一次性使用系統(tǒng)提供商金儀盛世在6個月內連續(xù)完成兩輪重要融資，每輪融資金額均達到數(shù)億元人民幣。而半年后，華泰國際私募股權基金又領投金儀盛世生物數(shù)千萬美元的B+輪融資。這家成立于2014年的公司，在國內首家實現(xiàn)了生物制藥工藝中一次性生物反應器與一次性耗材工藝技術國產化，在A輪融資中引入經緯中國、華睿投資、嘉遠資本等頭部機構后，B輪融資又得到招銀國際資本、夏爾巴、中信醫(yī)療基金、建發(fā)新興投資等機構加持。
2021年末，樂純生物和多寧生物相繼宣布完成C輪、B+輪融資，涉及金額超10億元。
其中，生物制藥一次性工藝技術及整體方案提供商樂純生物，也在上半年完成由由君聯(lián)系兩支基金領投、高瓴創(chuàng)投旗下上海高瓴辰均股權投資合伙企業(yè)參投的B輪融資后，又引入多家知名機構，完成數(shù)億美元B+輪融資。而多寧生物專注于生物醫(yī)藥行業(yè)無血清培養(yǎng)基、一次性產品及生物反應器領域產品開發(fā)，在C輪融資中得到紅杉中國、清池資本等現(xiàn)有股東持續(xù)追加投資，并引入知名的專業(yè)投資機構德福資本和匯添富。
實際上，資本風口帶來充裕的流動性，讓這些國內一次性生物反應器企業(yè)得以放開手腳投入更復雜的技術和產品開發(fā)。比如，樂純生物團隊專注生物制藥一次性耗材及設備開發(fā)超過10年，最近開始在美國設立研發(fā)中心，整合上游產業(yè)鏈、確保供應鏈，并擴大海內外研發(fā)市場運營團隊等，正式殺入關鍵技術全球競爭序列。
再如，多寧生物以CHO細胞培養(yǎng)基起家，在2016年收購樂純生物40%股份后，最近兩年加快并購節(jié)奏，將廣州齊志、亮黑科技、金科過濾、上海熙邁、ATS安拓思等公司收入麾下，從原有的國產化無血清培養(yǎng)基及新型一次性使用耗材平臺，不斷增添新業(yè)務領域，在生物制藥上下游供應領域延伸。
其中，廣州齊志專攻實驗室型細胞生物反應器、中試及生產型細胞生物反應器、實驗室型微生物發(fā)酵罐、以及中試及生產型微生物發(fā)酵罐，技術實力媲美進口同類產品，而亮黑科技則為生物制藥的液體輸送、儀器聯(lián)接、流體存儲和系統(tǒng)裝配等環(huán)節(jié)提供專業(yè)、個性化的技術方案，為研發(fā)、小試、中試及放大生產等提供符合GMP級制藥軟管、管路組裝，以及配套的一次性接頭，傳感器等產品，并購后，將幫助多寧生物降低一次性產品成本，提升國產一次性產品品質。
進入2022年，一次性生物反應器的投融資熱度仍在持續(xù)。金儀盛世的最新融資搶在虎年春節(jié)前發(fā)布，而更多的投資人開工即奔走在走訪一次性生物反應器項目的路上。一位投資人向動脈網坦言，一次性生物反應器乃至大多數(shù)生物制藥上游項目，單看市場規(guī)模都并不大，行業(yè)天花板基本都在百億之下，但卻是生物醫(yī)藥專業(yè)機構投資布局不可或缺的一環(huán)，“其實并不希望賽道的熱度過高?！辈贿^，在持續(xù)爆發(fā)的需求面前，作為生物制藥關鍵環(huán)節(jié)的一次性生物反應器，很難不火熱。
需求持續(xù)爆發(fā)
如果進一步分析一次性生物反應器此番爆火的原因，除了文章開頭提到的新冠疫情導致進口供應短缺，無疑是創(chuàng)新藥生態(tài)持續(xù)繁榮帶來的研發(fā)、臨床落地需求。
這種需求集中體現(xiàn)在臨床試驗數(shù)量的不斷增長。2021年11月，國家藥監(jiān)局藥品評審中心發(fā)布《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》。數(shù)據顯示，2020年度共登記臨床試驗2602項，較2019年（2386項）總體增長9.1%。其中，2020年完成的臨床試驗中以Ⅰ期臨床試驗為主，II期臨床試驗次之，Ⅲ期臨床試驗僅5項。
為大量的創(chuàng)新藥開展海量的臨床試驗，或許是短期國內制藥生態(tài)中最熱鬧的畫面。通常，藥物臨床試驗需要入組的患者數(shù)量由I期至III期遞增，對應的試驗藥物需求也不斷放大，而伴隨臨床試驗推向后期，試驗藥物產能顯然會承壓。
壓力之下，創(chuàng)新藥企紛紛擴建產能，催生對生物反應器的巨大需求。2021年上半年，4款國產PD-1藥物處于納入醫(yī)保目錄后的上市放量關鍵期，產能建設都有不同程度的擴張。部分處于臨床Ⅲ期和遞交上市申請的抗體和ADC藥物也開始籌備產能建設。生物藥CDMO企業(yè)藥明生物的產能擴張位居全國前列。
而根據2021年上半年財報，國內藥企的產能建設以一次性反應器為主，大部分是2000升的生產規(guī)模。而百濟神州和信達生物已開始轉向不銹鋼生物反應器生產線的建設，這將進一步降低生物藥的生產成本，增加放量的競爭優(yōu)勢。
此外，對于那些并不具備自建產能條件的生物科技公司，在研管線推進臨床產生的外包需求也對CDMO們的產能提出了更高要求，推動后者不斷擴建廠房。比如，根據財報顯示，藥明生物的產能建設在2021年上半年進一步擴張，計劃將產能擴大至430000L。在國內，藥明生物的生產基地已覆蓋了杭州、成都、上海和無錫，國外也拓展到美國、愛爾蘭和德國。
此前一項研究顯示，全球已有超過50個單抗品種或項目被采用一次性生物反應器開展，而在全球的制藥公司和CDMO中，近77%采用一次性生物反應器進行相關產品的開發(fā)。
比如，藥明康德早在2013年就建成了2000L的一次性生物反應器產能，并成功復制傳統(tǒng)不銹鋼生物反應器中的細胞培養(yǎng)生產工藝，培養(yǎng)NSO小鼠骨髓瘤細胞株完成了首批艾滋病治療單克隆抗體藥物ibalizumab試生產。再如，國內有包括復宏漢霖在內的超過20家企業(yè)采用一次性生物反應器生產單抗類產品。
值得注意的是，由于一次性生物反應器具備相比傳統(tǒng)不銹鋼罐更強的產能配置靈活性，產業(yè)協(xié)同上能與CDMO的外包特性能較好兼容，且可以避免不同生產任務之間的交叉污染，并提高企業(yè)運作效率，生物CDMO企業(yè)在進行產能擴張時，對于一次性反應技術的使用也更加廣泛。
比如，藥明生物的生產線多采用一次性生物反應器，其中一間廠房擁有國內首個4000L一次性生物反應器，另一間廠房則是全球最大的一次性生物反應器cGMP生物藥工廠，擁有兩條完整生產線，總產能為60000L。
隨著國際貿易環(huán)境趨于嚴峻，前述一次性生物反應器需求即在一定程度上轉變?yōu)閲鴥葟S商的機會，加之流動性充裕形成的動力，將這個行業(yè)拽進新的發(fā)展快車道，而這個過程能否催生世界級的平臺型大企業(yè)，我們愿拭目以待。
文章來源：動脈網
