國內(nèi)ADC新貴樂普生物成功登陸港交所；華東醫(yī)藥9.3億美元大手筆引進4款ADC新藥；天士力與Sutro Biopharma關(guān)于ADC藥物合作或?qū)⒅匦掠懻?。近來，熱度居高不下的國?nèi)ADC藥物市場近來頗為活躍。如今國內(nèi)的ADC賽道，傳統(tǒng)大藥企與biotech新貴站在同場競技的舞臺。ADC藥物領(lǐng)頭羊榮昌生物已有7條ADC產(chǎn)品管線，多禧生物則布局了多達17條產(chǎn)品管線。國內(nèi)大藥企中，恒瑞、華東也已經(jīng)紛紛上陣，通過自研或引進，布局自身的ADC產(chǎn)品管線。 放眼全球，國際巨頭也正在大力布局這一賽道，吉利德210億美元收購Immunomedics，第一三共與阿斯利康達成120億美元的合作，衛(wèi)材與BMS達成31億美元共同開發(fā)協(xié)議，強生和禮來也分別投入超10億美元入局ADC賽道。距離2000年后才上市的首款ADC產(chǎn)品不過20年的時間，如今這一賽道已經(jīng)身處“舊靶點同質(zhì)化，新靶點風險大”的時代。01 僅3款進臨床，F(xiàn)Rα靶點嶄露頭角 在日前發(fā)布的Sutro Biopharma公司年報中顯示，其與天士力的ADC藥物合作或?qū)⒈惶焓苛χ匦驴紤]。距離兩家公司“官宣”合作僅3個月有余，為何突然現(xiàn)在傳出可能終止的情況？ 去年12月24日，天士力宣布獲得Sutro Biopharma公司靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物 STRO-002 在中國大陸及港澳臺的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，交易金額包括 4000 萬美元首付款和潛在最高 3.45 億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷售提成。已擁有16條生物藥管線的天士力，引進STRO-002進軍ADC市場，也被業(yè)內(nèi)看作拓寬腫瘤治療藥物產(chǎn)品管線、提升產(chǎn)品組合的重要舉措。FRα在腫瘤中的高度表達讓其成為一個新的備受關(guān)注的靶點。FRα具有腫瘤細胞特異性，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等腫瘤組織中高表達，在正常組織中不表達或者表達量非常低。有研究顯示，F(xiàn)Rα在76%-89%的上皮卵巢癌中高度表達，在35%-68%的三陰性乳腺癌中高度表達。因此靶向FRα有望特異性治療包括卵巢癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等多種實體瘤。天士力所布局的FRα靶點，當前在全球范圍內(nèi)尚無藥物獲批上市。從處于臨床階段的項目數(shù)量來看，布局于此的產(chǎn)品相較HER2等熱門靶點而言較少。處于臨床階段的藥物僅有三款，包括ImmunoGen公司的IMGN853、衛(wèi)材公司的MORAb-202與Sutro Biopharma公司的STRO-002。因此不難解釋天士力斥資近4億美元選擇這款藥物的原因，可以通過避免同質(zhì)化競爭，進而實現(xiàn)產(chǎn)品的差異化發(fā)展。從臨床試驗進度來看，ImmunoGen公司處于臨床III期的IMGN853有望成為該靶點首個獲批的ADC產(chǎn)品。IMGN853是全球首個針對FRα陽性卵巢癌的ADC候選藥，擬開發(fā)用于葉酸受體α高表達、且對鉑耐藥的卵巢癌患者，屬于全球首創(chuàng)產(chǎn)品。IMGN853是目前靶向FRα藥物中進展最快的，ImmunoGen公司此前預計2022年第一季度在美國遞交IMGN853 的生物制品許可申請（BLA）。 早在2020年10月，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司便與ImmunoGen達成協(xié)議，獲得IMGN853在大中華區(qū)的獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。交易總金額超過3億美元。去年3月31日，華東制藥申報的IMGN853已獲得國內(nèi)臨床默示許可，適應癥為葉酸受體α高表達的鉑類耐藥的晚期高級別上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。 而另一款來自衛(wèi)材和BMS合作開發(fā)的MORAb-202，有望摘下“Best-in-class”桂冠。MORAb-202是衛(wèi)材開發(fā)的首個ADC產(chǎn)品，由衛(wèi)材研發(fā)的FRα抗體farletuzumab和抗癌藥eribulin組成，具有良好的藥理學特征，并在晚期實體瘤患者中表現(xiàn)出單藥活性。在去年6月，衛(wèi)材和BMS就MORAb-202的共同開發(fā)和商業(yè)化達成了獨家全球戰(zhàn)略合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，衛(wèi)材和BMS將在亞太國家（包括日本、中國）、美國、加拿大、歐洲（包括歐盟和英國）和俄羅斯共同開發(fā)和商業(yè)化MORAb-202。BMS將全權(quán)負責在合作區(qū)域以外開發(fā)和商業(yè)化該藥物。衛(wèi)材則繼續(xù)負責全球的生產(chǎn)和供應，該筆交易的總額高達31億美元。 MORAb-202目前正在日本開展I期臨床試驗、并在美國進行I/II期臨床試驗，用以評估MORAb-202靶向治療FRα陽性實體瘤（包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌）的效果。 STRO-002同樣是“Best-in-class”的有力競爭者。目前正在歐美開展針對復發(fā)卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的I期臨床研究，其中復發(fā)卵巢癌劑量爬坡研究已于2020年8月完成。在2021年的ASCO會議中，Sutro公布了相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，STRO-002針對多線治療后復發(fā)的鉑耐藥/復發(fā)卵巢癌具有積極的初步療效，且安全耐受性良好。基于此數(shù)據(jù)，Sutro擬與FDA溝通以II期單臂研究作為注冊臨床申請加速審批上市。此外，Sutro還計劃在美國啟動一項STRO-002與貝伐珠單抗聯(lián)用治療復發(fā)卵巢癌的臨床研究。同時，STRO-002也有潛力擴展到其他腫瘤適應癥如葉酸受體α表達陽性的三陰性乳腺癌和NSCLC等，Sutro表示，針對NSCLC的臨床前研究也正在進行中。值得注意的是，與另外兩款靶向FRα的ADC產(chǎn)品的最大差異是，STRO-002是目前唯一一款處于臨床試驗階段、不區(qū)分患者FRα表達水平的產(chǎn)品，因此，業(yè)內(nèi)認為有望成為“best-in-class”產(chǎn)品。讓人感到意外的是，Sutro Biopharma在其年報中披露，天士力已于今年2月表明將重新討論與Sutro關(guān)于FRα ADC新藥STRO-002的合作，Sutro稱天士力有權(quán)在適當?shù)臅r侯或者因為適當?shù)脑蚪K止合作。從消息面上來看，不論是Sutro 還是天士力，都沒有向外界透露可能重新討論合作的原因。但分析人士認為，這可能與Sutro最新公布的STRO-002的I期臨床數(shù)據(jù)中透露出的安全性問題有關(guān)。最新數(shù)據(jù)顯示，雖然安全性方面并沒有出現(xiàn)新的副作用信號，但有1例中性粒細胞減少癥引起的死亡。為此，Sutro調(diào)整了試驗方案，出現(xiàn)4級中性粒細胞減少時采取必要的劑量減少。的確，ADC藥物的劑量策略一直是監(jiān)管機構(gòu)關(guān)注的重點之一。今年2月，F(xiàn)DA曾發(fā)布了一份ADC監(jiān)管指南草案，其中提到，由于ADC分子本身由抗體和細胞毒性藥物組成，最優(yōu)的劑量策略需要考慮到抗體藥物和載荷藥物在藥代動力學和藥效學上的區(qū)別。雖然ADC技術(shù)不斷螺旋上升，逐漸演化到第三代，已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性和藥代動力學，在提高療效的同時，毒性反應明顯降低。但是，ADC產(chǎn)品仍面臨著毒性問題，對于藥物而言，通過開發(fā)新的靶點或進一步充分利用已驗證靶點給患者帶來有效安全的ADC藥物治療方案成為首當其沖的挑戰(zhàn)之一。 或許，對于ADC藥物安全性的考量，是影響天士力與Sutro Biopharma未來合作的不確定因素。02 同質(zhì)化、商業(yè)化競爭，ADC已陷入激戰(zhàn)ADC藥物猶如帶刺的玫瑰，雖然已上市的不少產(chǎn)品因擁有“誘人”的療效不斷刷新已有的標準療法，但作為一類全新的分子類型，不僅是產(chǎn)品的毒性和副作用問題引人關(guān)注，但是在同質(zhì)化靶點與商業(yè)化競爭的壓力，讓一眾ADC研發(fā)企業(yè)扎心。如國內(nèi)首款自主研發(fā)上市的ADC產(chǎn)品維迪西妥單抗(RC48)，盡管有望獲得西雅圖基因最高可達 24 億美元的里程碑付款，但是其要面對的商業(yè)化競爭壓力并不輕松。如僅針對胃癌適應癥上，截至 2021 年 7 月 31 日，已有多款用于胃癌治療的創(chuàng)新生物藥在美國獲批， 而中國僅維迪西妥單抗、曲妥珠單抗及納武利尤單抗三款生物藥實現(xiàn)商業(yè)化，還有7 款靶向 HER2 的創(chuàng)新生物藥處于臨床試驗階段。有數(shù)據(jù)預測，維迪西妥單抗2022年預計銷售額為4億元。根據(jù)當前已經(jīng)披露的ADC產(chǎn)品的銷售額來看，他們距離成為超級重磅炸彈仍有較大的距離。當前僅有兩款ADC產(chǎn)品銷售額超過了10億美元，多款產(chǎn)品的銷售業(yè)績?nèi)圆蛔?億美元。被稱為是全球商業(yè)化最成功的ADC藥物，羅氏的Kadcyla，其2021年銷售額增長16%，達到19.82億瑞士法郎。但是它能否繼續(xù)保持這樣的高增長仍充滿變數(shù)，在2022年該產(chǎn)品將面臨ADC產(chǎn)品新秀Enhertu在二線乳腺癌適應癥上的競爭。Kadcyla于2013年獲FDA批準上市，為全球首款用于治療實體瘤的ADC產(chǎn)品。這是羅氏繼赫賽汀(曲妥珠單抗)和帕捷特(帕妥珠單抗)之后推出的第三款HER2產(chǎn)品。在療效上，Kadcyla對比化療延長患者無進展生存期9.6個月，NCCN指南將其列為HER2陽性乳腺癌二線治療首選方案。 來自西雅圖基因的Adcetris (維布妥昔單抗)，是靶向CD30的ADC藥物。該產(chǎn)品自2011年上市后，圍繞治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)已經(jīng)獲批了6個適應癥 。2020年，Adcetris銷售額達到12.14億美元，2021年銷售額達13.06億美元Clarivate預測，Adcetris的全球銷售額在2024年將突破20億美元。與前兩個先行者的銷售情況不同，Enhertu勢頭相當兇猛。該產(chǎn)品僅上市一年，在2020年的銷售額就達9600萬美元，2021年該產(chǎn)品就攬獲了4.26億美元（日本以外市場），同比增長123%，成為阿斯利康的新增長極。Enhertu彌補HER2陽性患者三線標準治療空白，對HER2+乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者同樣有效。該產(chǎn)品是公認療效最強的HER2 ADC，但是其引發(fā)肺間質(zhì)肺炎副作用的比例仍然很高。Enhertu可謂是已上市ADC藥物中研發(fā)管線布局最廣的藥物，在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌等多個領(lǐng)域都展現(xiàn)出顯著的治療潛力，被稱為抗癌“神藥”。目前，Enhertu用于HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌三線及以上; HER2突變的胃或胃食管交界腺癌二線治療已經(jīng)獲得FDA批準?！蹲匀弧冯s志預測，該產(chǎn)品預計到2026年，將以62億美元的銷售額成為最暢銷的ADC藥物。第一三共與阿斯利康對ADC產(chǎn)品的研發(fā)充滿熱情和信心，已經(jīng)開啟了ADC藥物之間的對決。在2021年8月，第一三共與伙伴阿斯利康，宣布其全球頭對頭III期臨床試驗DESTINY-Breast 03中獲得了陽性結(jié)果。這是抗HER2的ADC藥物間的第一次對決，讓T-DXd一舉成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的新標準。作為新一代ADC藥物最重磅的明星產(chǎn)品，二線治療標準并不是T-DXd的終點。第一三共希望通過一系列在乳腺癌領(lǐng)域的臨床研究，全面確立T-DXd 在HER2 陽性乳腺癌治療的王者地位。 例如，通過DESTINY-Breast 09研究向一線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌標準治療發(fā)起挑戰(zhàn)；DESTINY-Breast 05 和11 二個研究則分別對照HER2陽性早期乳腺癌輔助及新輔助的標準治療。同時，第一三共，也對TROP2的ADC Dato-DXd充滿信心，希望將其打造成HER2靶點外乳腺癌的首選ADC藥物。對于ADC產(chǎn)品的未來，《自然》曾預測，2020年前上市的10款ADC藥物，2026年將在全球創(chuàng)造出超過164億美元的市場。但是當商業(yè)化的理想照到現(xiàn)實，截至2021年末，全球已經(jīng)上市的14款ADC藥物中，僅有兩款ADC產(chǎn)品銷售額超過了10億美元，多款產(chǎn)品的銷售業(yè)績?nèi)圆蛔?億美元。其中被稱為商業(yè)化最成功的產(chǎn)品2021年銷售額為21億美元，而該產(chǎn)品已經(jīng)上市近10年。創(chuàng)新藥企和國內(nèi)大藥企似乎站到了同一起跑線上。無論是大藥企恒瑞、石藥，還是科倫、華東，均已有布局，創(chuàng)新藥企也在這一賽道上耕耘了頗多時日。從創(chuàng)新藥企陣營來看，以榮昌生物生物為領(lǐng)頭羊，樂普生物、多禧生物、科倫博泰均表現(xiàn)不凡。榮昌生物的產(chǎn)品管線中，擁有7款ADC產(chǎn)品，靶點分布在HER2、間皮素、c-MET、Claudin 18.2等，其中RC48已上市。樂普生物產(chǎn)品管線中，已有5款ADC產(chǎn)品，且已經(jīng)進入臨床階段。樂普生物成立于2018年，一舉收購ADC大戶美雅珂，成為國內(nèi)ADC行業(yè)的佼佼者，已有5條ADC產(chǎn)品管線。而科倫子公司，科倫博泰主要聚焦于ADC藥物的研發(fā)，目前已披露的ADC 產(chǎn)品有3款，均為第三代ADC藥物。值得關(guān)注的是，這家成立于2012年的多禧生物，也有望在激烈的ADC競爭中突圍。多禧生物，是專門針對于ADC藥物研發(fā)的biotech公司，該公司聚焦獨立技術(shù)平臺和開發(fā)新靶點能力這兩大藥物上市的突圍“殺器”。公開信息顯示，多禧生物擁有不同階段的17條產(chǎn)品管線，具備自主知識產(chǎn)權(quán)的連接子、毒性分子、抗體工程技術(shù)平臺，聚焦腫瘤領(lǐng)域，開發(fā)了Her2、Trop2、MUC1等靶點的創(chuàng)新ADC藥物。2021年4月其MUC1 ADC藥物的臨床試驗申請獲得NMPA受理，是首個國產(chǎn)MUC1 ADC。至2021年12月，多禧生物已有4款ADC藥物獲批臨床，并且該公司在2021年完成了10億元C輪融資。2019年多禧生物與君實生物達成合作，在授權(quán)許可區(qū)域內(nèi)負責 TROP2 靶向的DAC-002 后續(xù)的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、銷售及其他商業(yè)活動。2020年9月，該產(chǎn)品啟動I期臨床試驗，招募153例晚期實體瘤患者。 大藥企中，恒瑞與華東醫(yī)藥在ADC領(lǐng)域的布局相當積極。恒瑞已有7款藥物處于不同研發(fā)階段。其靶向HER2的SHR-A1811進度最快，已進入II期臨床;此外，6款藥物處于臨床I期 ，包括SHR-A1201(Kadcyla類似物)、SHR-A1403(靶向MET)。華東醫(yī)藥則在上周末，剛剛完成一次大手筆的交易。華東醫(yī)藥與德國Heidelberg Pharma公司達成合作協(xié)議，華東醫(yī)藥獲得Heidelberg Pharma4款ADC新藥的亞洲權(quán)益（除日本外），協(xié)議總金額高達9.3億美元。從已公開信息來看，華東醫(yī)藥此次引進的分別為Heidelberg Pharma研發(fā)管線中的HDP-101、HDP-102、HDP-103和HDP-104，以及另外2款待選擇的新藥。具體來看，HDP-101靶向BCMA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤；HDP-102靶向CD37，用于治療非霍奇金淋巴瘤；HDP-103靶向PSMA，用于治療前列腺癌。這也是繼引進FRα靶點新藥IMGN853后，華東醫(yī)藥在ADC領(lǐng)域的又一布局。授權(quán)引進確實是當前國內(nèi)ADC藥物賽道主要的方式。從研究進度上來看，國內(nèi)處于臨床后期（臨床III期及以上）的產(chǎn)品，幾乎都以引進為主。中信證劵報告顯示，截至 2021 年 12 月 29 日，國內(nèi)共有 74 個 ADC 藥物處于不同研 發(fā)階段。其中臨床I期占比最高（為35%），處于臨床后期（III期及以上）的產(chǎn)品共有17款，其中本土企業(yè)申報的產(chǎn)品僅3款，該部分藥物主要由海外藥企開發(fā)，多是海外已經(jīng)上市或進入臨床后期的產(chǎn)品。例如吉利德與云鼎新耀的戈沙妥組單抗，在國內(nèi)處于申請上市階段，齊魯制藥引進的KSI301，華東醫(yī)藥引進自ImmunoGen的產(chǎn)品，浙江醫(yī)藥引進自Ambrx的相關(guān)ADC產(chǎn)品均處于臨床三期階段。除榮昌生物、東曜藥業(yè)、百奧泰（已終止）的3款藥物為自主研發(fā)外，其余均由外企研發(fā)。注：本文部分相關(guān)內(nèi)容參考自中信證券《群雄紛爭，ADC藥物領(lǐng)域快速發(fā)展》
文章來源：E藥經(jīng)理人
