從單一產(chǎn)品權(quán)益賣斷，到50:50模式、相互持股模式的共同開發(fā)，以及技術(shù)平臺的轉(zhuǎn)讓，國內(nèi)License-out交易正在經(jīng)歷從量變到質(zhì)變的過程。在這一過程中，海外藥企展現(xiàn)出了對中國醫(yī)藥創(chuàng)新的不斷認可，中國藥企則是越來越自信了。
3月2日，天演藥業(yè)宣布與跨國巨頭賽諾菲達成一筆最高金額可達25億美元的研究合作與獨家技術(shù)授權(quán)協(xié)議。據(jù)了解，本次合作中天演藥業(yè)將負責早期研發(fā)活動，利用其人工智能技術(shù)平臺為賽諾菲新一代的單抗及雙抗提供安全抗體，賽諾菲則將負責未來進一步的研發(fā)、產(chǎn)品開發(fā)與商業(yè)化活動。根據(jù)協(xié)議條款，作為技術(shù)引入方的賽諾菲將向天演藥業(yè)支付的1750萬美元首付款，合作開發(fā)兩款賽諾菲的抗體候選藥物。天演藥業(yè)還有權(quán)提名額外兩款抗體的開發(fā)與商業(yè)化，并獲得相應的里程碑付款。隨著合作的深入，天演藥業(yè)將有資格針對未來賽諾菲開發(fā)并商業(yè)化的產(chǎn)品，獲得高達25億美元的開發(fā)、申報和商業(yè)里程碑付款，以及產(chǎn)品全球凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。至此，僅憑借獨有的抗體技術(shù)平臺，天演藥業(yè)就已經(jīng)集齊了由新基（被BMS收購）、瑞士ADC Therapeutics、Exelixis、田邊三菱制藥子公司美國田邊研究實驗室（TRL）、美國國立衛(wèi)生院（NIH）等在眾多知名企業(yè)和機構(gòu)組成的海外合作“朋友圈”。“這次合作的金額與我們過去的授權(quán)交易比有了很大的提升，即便參照國際上的技術(shù)授權(quán)交易也是非常有競爭力的?！?/span>天演藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長羅培志表示：“回顧我們的技術(shù)授權(quán)交易，也是技術(shù)平臺不斷進步成熟，不斷被驗證的過程?！?/span>單一產(chǎn)品權(quán)益賣斷、50:50模式、相互持股模式、技術(shù)平臺的轉(zhuǎn)讓……究竟哪種合作模式最適合Biotech走到海外？和天演藥業(yè)達成合作的一個多月前，賽諾菲剛剛與AI藥物開發(fā)公司Exscientia完成了一項戰(zhàn)略合作。2022年1月7日，賽諾菲宣布將借助Exscientia的端到端人工智能驅(qū)動平臺開發(fā)涵蓋腫瘤學和免疫學的多達15種新型小分子候選藥物，加速藥物發(fā)現(xiàn)和提高臨床成功率。根據(jù)協(xié)議條款，Exscientia將從賽諾菲獲得1億美元的預付款，如果所有項目的所有里程碑都得到實現(xiàn)，則有資格獲得未來的研究、轉(zhuǎn)化、臨床開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，總金額高達約52億美元。在一眾依靠AI 技術(shù)進行藥物研發(fā)公司中 ，Exscientia被認為是最有實力的一家，用時不到12個月便憑借AI技術(shù)設(shè)計出第一個進入臨床實驗的候選藥物。不僅賽諾菲、拜耳、GSK等大型跨國MNC對其青睞有加，也獲得了諸多資本的認可，還未上市已經(jīng)籌集了超過 6.72 億美元的資金。在天演藥業(yè)首席財務(wù)官譚文健看來，對比賽諾菲最近的這兩筆交易，能從一個側(cè)面反映出天演藥業(yè)技術(shù)平臺的競爭優(yōu)勢?！皬氖赘犊顏碚f天演藥業(yè)的兩個靶點平均每個金額近900萬美元；如果從里程碑付款來計算，四個靶點平均每個約6億多美元。雖然前一筆交易總額更多，但從單個靶點金額來看我們的技術(shù)平臺還是很有優(yōu)勢的。”據(jù)了解，天演藥業(yè)的技術(shù)平臺主要由借力于計算生物學與人工智能搭建的三體平臺技術(shù)（新表位抗體NEObody?，安全抗體SAFEbody?及強力抗體POWERbody?）構(gòu)成。羅培志介紹，許多靶點在安全性和有效性很難做到有效平衡，天演藥業(yè)三大技術(shù)平臺從無到有圍繞著抗體研發(fā)，通過作用新的或者已知靶點的不同靶位提高藥物的安全性。其中很重要一部分就在于大量運用了人工智能的藥物設(shè)計方法?！叭斯ぶ悄懿粌H僅是一個算法或或是mining data(數(shù)據(jù)挖掘)的工作，還在于如何把算法和實驗結(jié)合起來。包括在臨床前的驗證，臨床上的translation medicine(轉(zhuǎn)化醫(yī)學)，都要在這個過程中有充分成熟的考慮。這都需要大量的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗積累?！?/span>他以CTLA-4靶點為例，“ CTLA-4靶點療效非常強但毒性也非常強的靶點，傳統(tǒng)的技術(shù)很難處理這些靶點。在保證可以激活免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)上再增加安全抗體遮蔽技術(shù)可以大大的提高它的安全域和安全窗，打破所謂有效性一定是不安全的認知。用安全抗體技術(shù)能夠把抗CTLA-4抗體的安全性提高20倍以上?！?/span>2021年12月召開的2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會免疫腫瘤學大會（ESMO-IO）上，天演藥業(yè)通過海報首次披露了其抗CTLA-4單克隆抗體ADG116的臨床數(shù)據(jù)。ADG116單一用藥治療晚期腫瘤患者的劑量爬坡試驗結(jié)果分析，在冷腫瘤包括胰腺癌和卵巢癌中觀察到良好的安全性及初步療效信號 。依托抗體技術(shù)平臺，目前天演藥業(yè)已有五款產(chǎn)品進入到臨床開發(fā)階段，其中包括三款處于1b/2期開發(fā)的全資產(chǎn)品，和兩款對外授權(quán)（大中華區(qū)）的候選產(chǎn)品。此外還有五個項目正處于新藥申請的臨床前研究（IND-enabling）階段，另有五十余種候選藥物處于不同的研究階段。其中2款在去年美國血液腫瘤會議年會上公布數(shù)據(jù)，羅培志透露今年AACR上將再公布布幾款高度差異化的候選者藥物的數(shù)據(jù)。也正是這些管線和不斷更新的數(shù)據(jù)為天演藥業(yè)吸引了合作者的注意。不過，由于靶點的研發(fā)有排他性，合作開發(fā)過多的靶點也有其劣勢，會擠壓自主研發(fā)的空間。羅培志強調(diào)，天演藥業(yè)選擇戰(zhàn)略合作但并不是CRO的模式，“是選擇將產(chǎn)品管線自己開發(fā)？還是在不同的階段、選擇跨國或者國內(nèi)的合作伙伴，在不同的地域進行合作，盡快推向臨床推向市場？對初創(chuàng)biotech而言這是需要將各個方面因素進行綜合考慮的?！?/span>從單一產(chǎn)品權(quán)益賣斷，到50:50模式、相互持股模式的共同開發(fā)，以及技術(shù)平臺的轉(zhuǎn)讓，國內(nèi)License-out交易正在經(jīng)歷從量變到質(zhì)變的過程。在這一過程中，海外藥企展現(xiàn)出了對中國醫(yī)藥創(chuàng)新的不斷認可，中國藥企則是越來越自信了。一組數(shù)據(jù)可以直觀地體會國內(nèi)創(chuàng)新藥的變化：2007年微芯生物以2800萬美元將西達本胺除中國市場以外的全球權(quán)益授權(quán)給了美國滬亞生物。2020年天境生物以19.4億美元將CD47單抗大中華區(qū)以外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益給了艾伯維。2021年榮昌生物以高達26億美元將維迪西妥單抗授權(quán)給Seagen。2022年天演藥業(yè)僅將兩個已開發(fā)抗體和兩個潛在抗體授權(quán)給賽諾菲，就有機會獲得最高25億美元的交易價值。金額變化是最為明顯的。還有三點也不容忽視，一是引進方從寥寥變成了艾伯維這樣的跨國藥企，或是Seagen這種在某領(lǐng)域的先驅(qū)型Biotech。二是授權(quán)對象從小分子演變成為單抗、ADC、雙抗、CAR-T等新型療法。三是授權(quán)階段從后期候選化合物到早期候選化合物，再到以抗體、靶點為交易對象的技術(shù)平臺方向的交易。這種變化是否意味著中國未來會出現(xiàn)一批以授權(quán)技術(shù)、靶點或早期候選化合物的Biotech？中國是否會成為全球新藥的“義烏市場”？羅培志認為，在美國生物公司中技術(shù)授權(quán)模式是非常普遍的，前提是擁有真正在國際領(lǐng)先的技術(shù)，其他公司特別是跨國藥企才會花錢來引進這些技術(shù)。羅培志進一步解釋了這種模式在美國普遍存在的原因，第一是授權(quán)方授權(quán)之后成本投入將大大減少，同時他還能拿到非通過股票稀釋的資金來推動自身產(chǎn)品和技術(shù)平臺的進一步開發(fā)。而引進方在識得技術(shù)的領(lǐng)先性后會將技術(shù)運用到自己的產(chǎn)品開發(fā)中，來改善產(chǎn)品。盡管這個時間會比較漫長，但已經(jīng)長成了一個生態(tài)。不過現(xiàn)階段中國的Biotech并不會滿足于只做產(chǎn)品授權(quán)或者是技術(shù)授權(quán)。以天演藥業(yè)為例，對外授出抗體技術(shù)平臺的權(quán)益也是前期補益研發(fā)的一種方式。據(jù)羅培志介紹，留下來自主開發(fā)的產(chǎn)品都是他們認為有國際競爭力的高度差異化的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品不僅僅自己進入臨床，未來還會和其他產(chǎn)品串聯(lián)成一個portfolio（投資組合），相互之間可以進行聯(lián)用。藥企在管線構(gòu)建早期就要通過戰(zhàn)略上的規(guī)劃來分析每個靶點和產(chǎn)品的特點，以及他們之間的協(xié)同情況。但是大家也承認現(xiàn)階段通過產(chǎn)品授權(quán)或者是技術(shù)授權(quán)與國際大藥企合作是通往國際化最可執(zhí)行、可落地的途徑。國內(nèi)藥企想要開發(fā)歐美市場應該采用何種合作模式？現(xiàn)在已經(jīng)有藥企嘗試過50:50共同開發(fā)產(chǎn)品的模式，比如強生和傳奇生物關(guān)于BCMA CAR-T的合作。據(jù)了解，通過50:50合作模式與國際大藥企深度綁定，一方面可以快速提高Biotech從早期研發(fā)到晚期臨床開發(fā)的能力，包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、合規(guī)注冊等方面，國際大藥企都可以給到中國Biotech好的實踐示范。當然也會有難熬的地方，就是新藥開發(fā)周期長、投入大，一旦50:50意味著Biotech需要投入一半的研發(fā)。目前國內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企還沒有意識到一個真正的FIC/BIC需要投入多少，沒有做好心理準備。也有企業(yè)嘗試過相互持股的開發(fā)模式，比如艾力斯三代EGFR新藥伏美替尼的授權(quán)交易。像艾力斯這種Biotech公司想走到海外，最便捷的方式便是通過持有對方的股權(quán)間接建立起海外根據(jù)點，并以此為契機來完成海外產(chǎn)品的引進和自身產(chǎn)品的輸出。總體而言，哪種合作模式最適合藥企走到海外？一位在業(yè)內(nèi)有豐富經(jīng)驗的資深人士表示，拋開企業(yè)意愿，要看企業(yè)的規(guī)模和資金。如果企業(yè)規(guī)模比較大，有投資擴張的能力并且愿意投資，同時擁有充足資金，可以考慮深度綁定的合作模式（如50:50）。但大部分企業(yè)可能是規(guī)模比較小的初創(chuàng)企業(yè)，人員較少，也缺乏資金，這時最好的選擇或許是多授權(quán)一些權(quán)益，減少些風險。
文章來源： E藥經(jīng)理人
