“以毒攻毒”是大家對(duì)溶瘤病毒最樸實(shí)的理解。上世紀(jì)初，一位頸椎癌患者在注射活性減毒狂犬病疫苗后，體內(nèi)腫瘤意外開(kāi)始大量壞死；無(wú)獨(dú)有偶，據(jù)諸多原發(fā)性癌癥病患報(bào)告記錄，一些癌癥患者在感染病毒后，其癌癥病情有所緩解。這個(gè)有趣的現(xiàn)象背后揭示的正是一種全新的抗癌策略——溶瘤病毒。
百年熬煉，瞬息之間。溶瘤病毒早已從最初不加修飾的初代產(chǎn)品，步步迭代升級(jí)到了第三代的全新“加強(qiáng)版”溶瘤病毒。在這百年的征程中，溶瘤病毒曾一度落寞，治療效果受到質(zhì)疑。雖有多款藥物上市，但單藥效果未能達(dá)到臨床預(yù)期，甚至初代溶瘤病毒的臨床治療有效率不足20%，成為新一代溶瘤病毒提高的方向。
從資本市場(chǎng)來(lái)看，2021年溶瘤病毒熱度回升，在披露的5筆投資中融資金額公開(kāi)的3家藥企其融資總額已超過(guò)18億人民幣，頭部效應(yīng)初現(xiàn)，臨床進(jìn)展喜人。動(dòng)脈網(wǎng)通過(guò)公開(kāi)資料整理及行業(yè)訪(fǎng)談，為讀者梳理溶瘤病毒這百年變局，以及新一代溶瘤病毒的最新進(jìn)展。
百年“溶瘤史”三代升級(jí)，五款上市藥已率先跑出
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是指那些能夠特異性復(fù)制引起癌細(xì)胞凋亡，并保留正常組織不被破壞的一類(lèi)病毒。人類(lèi)對(duì)溶瘤病毒的研究最早可以追溯到20世紀(jì)初，1904年人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)野生型病毒株或天然的弱毒病毒株能夠?qū)Π┌Y治療有促進(jìn)作用，這比大多數(shù)前沿抗癌策略（細(xì)胞治療、免疫治療）的發(fā)源時(shí)間更早。
歷史上，溶瘤病毒的百年發(fā)展主要經(jīng)歷了三個(gè)階段：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段（一代）、基因改造病毒株研發(fā)階段（二代）、基因插入及聯(lián)合治療增效階段（三代）。在這百余年的發(fā)展歷程中，全球范圍內(nèi)獲批上市的溶瘤病毒總計(jì)有五款，按照獲批時(shí)間它們分別是今又生、Rigvir、安柯瑞、Imlygic和Delytact。
一代產(chǎn)品以2004年上市的拉脫維亞溶瘤病毒產(chǎn)品Rigvir為代表，這是一種未經(jīng)基因改造的ECHO-7株腸病毒。天然弱毒病毒對(duì)特定的腫瘤組織有一定的殺傷作用，但由于相關(guān)資料不充分，Rigvir的臨床價(jià)值并沒(méi)有得到全球范圍內(nèi)的廣泛認(rèn)可。尤其后來(lái)Rigvir還被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題而被監(jiān)管機(jī)構(gòu)除名。這種取自自然的研發(fā)方式已經(jīng)鮮少有人提及。
二代產(chǎn)品在一代的基礎(chǔ)上做了簡(jiǎn)單的基因工程改造，典型的就是2005年在國(guó)內(nèi)獲批的安柯瑞。然而由于臨床治療效果不佳，安柯瑞也未能在國(guó)際上獲得認(rèn)可，國(guó)內(nèi)也銷(xiāo)量平平。2019年，安柯瑞研發(fā)控股公司上海醫(yī)藥宣布重新啟動(dòng)對(duì)安柯瑞的再上市計(jì)劃，繼續(xù)挖掘安柯瑞的抗癌潛力。但二代產(chǎn)品也逐漸在創(chuàng)新發(fā)展中銷(xiāo)聲匿跡，歸入歷史的長(zhǎng)河。
溶瘤病毒的天然抗癌屬性看似只要找到高敏感的溶瘤毒株，最多再加以定向基因改造，攻克腫瘤將易如反掌。然而從一代、二代溶瘤病毒的市場(chǎng)表現(xiàn)可知，事實(shí)并非如此。溶瘤病毒產(chǎn)品的研發(fā)難點(diǎn)，不僅在于單一的抗癌機(jī)制難以針對(duì)多樣的腫瘤發(fā)病機(jī)理，更在于溶瘤病毒本身“病毒屬性”帶來(lái)的技術(shù)難題：如何防止宿主免疫系統(tǒng)對(duì)溶瘤病毒的清除？如何保證溶瘤病毒在患者多次注射后還能保有較高的殺傷力？
針對(duì)這些難題，溶瘤病毒迎來(lái)了第三階段的革新——“基因插入及聯(lián)合治療增效階段”，這也是目前臨床研究階段溶瘤病毒主要的發(fā)力方向：
其一，通過(guò)給溶瘤病毒基因改造疊加多重“buff”，例如攜帶“共刺激分子”等，特異性激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的定向殺傷；
其二，讓溶瘤病毒與PD-1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，借助溶瘤病毒破壞腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原的能力，將冷腫瘤的微環(huán)境“變熱”，使PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠更好地發(fā)揮作用。
2015年，首款獲得國(guó)際認(rèn)可的溶瘤病毒“Imlygic”上市，宣告溶瘤病毒第三代技術(shù)正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。Imlygic是由全球生物制藥巨頭安進(jìn)公司（Amgen）開(kāi)發(fā)的一種減毒1型單純皰疹病毒，通過(guò)敲除病毒編碼ICP34.5的基因，讓病毒只在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，致其裂解死亡，而不對(duì)正常細(xì)胞作用；同時(shí)，Imlygic釋放的GM-CSF還可以招募樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，起到雙重作用機(jī)制。Imlygic已獲得美國(guó)FDA、歐盟EMA的批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤，在美定價(jià)為6.5萬(wàn)美元。從臨床效果上看，Imlygic單藥表現(xiàn)可見(jiàn)一斑：有16.3%的接受Imlygic治療的患者腫瘤體積在6個(gè)月內(nèi)會(huì)持續(xù)縮小，而對(duì)照組只為2.1%。聯(lián)合用藥更是Imlygic重點(diǎn)發(fā)力的方向，在一項(xiàng)涉及21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的多中心的1b期臨床試驗(yàn)中，PD-1單抗Keytruda與溶瘤病毒Imlygic的聯(lián)合使用使得患者應(yīng)答率提升至62%。在Amgen公布的另一項(xiàng)Imlygic聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤的最新臨床數(shù)據(jù)中，相比較于CTLA-4抗體單藥治療，聯(lián)合療法的患者的總體響應(yīng)率翻了一倍。到如今，Imlygic成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的寵兒。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，Imlygic聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)已達(dá)到近30個(gè)，且其中與免疫抑制劑 Keytruda、Yervoy 聯(lián)用時(shí)都有不錯(cuò)的臨床表現(xiàn)。2021年11月，日本藥企第一三共宣布旗下溶瘤病毒Delytact正式在日本獲批上市，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。這是全球第四款獲批的溶瘤病毒產(chǎn)品，也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，定價(jià)為每劑143萬(wàn)日元（約合人民幣8萬(wàn)元）。Delytact是一款重組單純皰疹病毒（HSV-1），科研人員通過(guò)基因工程技術(shù)定向敲除了HSV基因組的y34.5、ICP6、a47基因，降低了Delytact毒性，增強(qiáng)了Delytact在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制的能力，并且在裂解腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，能夠激發(fā)人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)溶瘤病毒的抗腫瘤活性。根據(jù)第一三共的臨床數(shù)據(jù)顯示，溶瘤病毒療法Delytact治療惡性腦膠質(zhì)瘤的1年生存率高達(dá)92.3%，是常規(guī)治療的6倍左右，顯著提升了惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存率。不過(guò)該產(chǎn)品落地臨床后的真實(shí)療效還須靜待時(shí)間的驗(yàn)證，目前該藥也還未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)在研溶瘤病毒進(jìn)展：頭部效應(yīng)初現(xiàn)，臨床進(jìn)展喜人
根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)公開(kāi)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)涉足溶瘤病毒藥物開(kāi)發(fā)的生物制藥企業(yè)約有22家（注：數(shù)據(jù)來(lái)自公開(kāi)資料整理，數(shù)據(jù)有誤或未收錄的企業(yè)歡迎聯(lián)系動(dòng)脈網(wǎng)，共同探討）。從上表已披露的信息可以看到，涉足溶瘤病毒的既有上市藥企也有初創(chuàng)企業(yè)；國(guó)內(nèi)溶瘤病毒領(lǐng)域在2021年雖然融資數(shù)量不多，但是總體金額偏大，輪次也集中在C、D輪。而在這之前，溶瘤病毒領(lǐng)域的投資熱度并不高。再?gòu)膰?guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)推進(jìn)溶瘤病毒管線(xiàn)的臨床進(jìn)度來(lái)看，除去掉未披露的管線(xiàn)進(jìn)展，中國(guó)已有16家企業(yè)的溶瘤病毒管線(xiàn)進(jìn)入到了臨床研究階段，以上海三維生物作為該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，率先斬獲溶瘤病毒國(guó)內(nèi)首證。該公司除了推進(jìn)H101獲批上市，目前H103也已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，H102還在臨床前研究階段。其次進(jìn)展較快的溶瘤病毒研發(fā)企業(yè)還包括濱會(huì)生物、復(fù)諾健、亦諾微醫(yī)藥、達(dá)博生物、天達(dá)康生物、阿諾醫(yī)藥、成都康弘藥業(yè)等。整個(gè)賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈，甚至部分不以溶瘤病毒開(kāi)發(fā)為核心研發(fā)方向的藥企也通過(guò)引進(jìn)管線(xiàn)，涉足溶瘤病毒研發(fā)，正是看好該領(lǐng)域的發(fā)展。例如，阿諾醫(yī)藥就是在2017年11月與加拿大Oncolytics Biotech公司簽訂區(qū)域許可協(xié)議，出資866萬(wàn)美元，獲得Oncolytics Biotech公司旗下一款溶瘤病毒產(chǎn)品“Pelareorep” 在大中華區(qū)、新加坡和韓國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及銷(xiāo)售權(quán)利。Pelareorep已經(jīng)獲得FDA的快速通道資格，有潛力成為同類(lèi)首創(chuàng)的用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的可靜脈注射的溶瘤病毒。從該藥已完成的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其安全性已在超過(guò)1000名患者的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，使用Pelareorep進(jìn)行治療的HR+/HER2-mBC患者的OS大約翻倍。阿諾醫(yī)藥也在2019年2月獲得國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，為Pelareorep啟動(dòng)了一項(xiàng)與紫杉醇聯(lián)用于HR+/HER2- mBC患者的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。公司于2021年3月在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)橋接試驗(yàn)，以評(píng)估Pelareorep與紫杉醇聯(lián)用于治療中國(guó)HR+/HER2- mBC患者的安全性及耐受性；并計(jì)劃在2022年上半年于中國(guó)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。濱會(huì)生物的BS001注射液是全球第一個(gè)選擇Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV2）作為載體，并且進(jìn)入臨床研究的溶瘤病毒候選藥物。十年磨一劍，濱會(huì)生物篩選出該病毒載體，與傳統(tǒng)基因改造溶瘤毒株相比，系統(tǒng)性地將溶瘤活性提升了一個(gè)數(shù)量級(jí)以上。從該公司披露的Ib/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，BS001臨床單藥治療黑色素瘤的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到了30%，疾病控制率（DCR）達(dá)到50%，一年生存率（OS）高達(dá)93%。濱會(huì)生物BS001注射液治療結(jié)直腸癌的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，BS001注射液臨床單藥治療結(jié)直腸癌患者的客觀(guān)緩解率已超過(guò)10%；BS001注射液聯(lián)合PD-1單抗進(jìn)行治療的客觀(guān)緩解率達(dá)到18.2%。復(fù)諾健的溶瘤病毒產(chǎn)品VG161是公司成立以來(lái)最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，這是一款新型抗腫瘤免疫增強(qiáng)型Ⅰ型單純皰疹溶瘤病毒，同時(shí)攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因，是全球最早實(shí)現(xiàn)一個(gè)病毒表達(dá)4個(gè)具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在多個(gè)腫瘤模型，特別是一些臨床缺乏有效治療手段的疾病，如肝癌、軟組織肉瘤和胰腺癌模型上顯示了顯著的抗腫瘤藥效。各項(xiàng)臨床前安評(píng)實(shí)驗(yàn)和生物分布實(shí)驗(yàn)顯示VG161具有很好的安全性和腫瘤特異性分布。該項(xiàng)目在同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院等多家臨床研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。亦諾微醫(yī)藥的T3系列oHSV產(chǎn)品以MVR-T3011 IV為代表，這是一款經(jīng)基因工程改造獲得了在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制能力且在正常細(xì)胞中復(fù)制高度受限的減毒HSV-1溶瘤病毒，能夠?qū)崿F(xiàn)oHSV靜脈給藥的突破。MVR-T3011 IV攜帶了兩個(gè)最新且驗(yàn)證良好的外源性免疫調(diào)節(jié)基因PD-1抗體和IL-12，這些外源性載荷僅在病毒靜脈注射后在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制時(shí)才會(huì)表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。公司同系列產(chǎn)品MVR-T3011-IT（瘤內(nèi)注射）進(jìn)展最快，早在2020年6月中、美、澳三國(guó)就已獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Ⅱ期臨床也已經(jīng)在中美兩地展開(kāi)，具體臨床數(shù)據(jù)還未披露。全球溶瘤病毒臨床試驗(yàn)：
成功率面臨挑戰(zhàn)，腺病毒、皰疹病毒成為熱門(mén)改造對(duì)象
根據(jù)查詢(xún)clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)，目前全球至少有97項(xiàng)溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)（2022年3月），其中30項(xiàng)已完成，33項(xiàng)正在招募中。有效的項(xiàng)目（已完成、正在招募、活躍但未招募、尚未招募）共有84項(xiàng)，遺憾的是，30個(gè)已完成的項(xiàng)目?jī)H收獲了7個(gè)測(cè)試結(jié)果（YES），而其余的則遇到了不理想的數(shù)據(jù)（NO）。在正在進(jìn)行的54個(gè)項(xiàng)目中，也只有1個(gè)取得了成果（YES），其余的仍然沒(méi)有披露結(jié)果（NO）。臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，溶瘤病毒的臨床應(yīng)用面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。在97項(xiàng)可查詢(xún)到的溶瘤病毒臨床試驗(yàn)中，有22項(xiàng)為在中國(guó)進(jìn)行的溶瘤病毒臨床試驗(yàn)。另一方面，我們從臨床正在推進(jìn)的溶瘤病毒種類(lèi)也可以看到，溶瘤病毒種類(lèi)多種多樣，包括有腺病毒、牛痘病毒、皰疹病毒、呼腸孤病毒、黃熱病毒、甲病毒、柯薩奇病毒等，其中腺病毒、皰疹病毒是熱門(mén)改造病毒類(lèi)型，為何藥企趨之若鶩都選擇這幾類(lèi)病毒呢？背后原因歸結(jié)到這幾類(lèi)病毒本身的特性。溶瘤病毒作用的機(jī)理是借助了病毒自身感染人體器官組織的能力，而不同病毒感染人體器官組織的部位也會(huì)有所不同，溶瘤病毒的腺病毒主要是指腺病毒5型，主要感染人體呼吸道，引發(fā)普通感冒等呼吸道疾病，所以以腺病毒為藍(lán)本的溶瘤病毒主要針對(duì)的是呼吸道相關(guān)腫瘤。“從組織學(xué)來(lái)講，80-90%實(shí)體瘤都是由上皮細(xì)胞病變而來(lái)，剩下約7%是血癌、約1%是肉瘤，所以從理論上來(lái)講，能夠感染上皮細(xì)胞的病毒就能夠作為治療絕大多數(shù)癌癥的溶瘤病毒類(lèi)型選擇?！辈《緦W(xué)家余力博士解釋道，“但是實(shí)際情況卻非如此，因?yàn)椴《緦?duì)身體組織的敏感度不同，并不是所有的感染都會(huì)引起組織疾病，所以需要匹配到敏感度高的組織器官，選對(duì)適應(yīng)癥?！?/span>其次是皰疹病毒，一般會(huì)潛伏在神經(jīng)系統(tǒng)中不引發(fā)疾病，一旦激活就會(huì)引起真皮上皮細(xì)胞感染，引發(fā)上火口瘡。由于皰疹病毒能夠感染到神經(jīng)系統(tǒng)，所以日本第一三共以皰疹病毒為藍(lán)設(shè)計(jì)溶瘤病毒來(lái)治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。由此，我們也可以看到，溶瘤病毒基于病毒感染的組織器官差異，能夠針對(duì)的癌種各有不同，不過(guò)主要還是解決實(shí)體瘤問(wèn)題，并且由于要保持較高的病毒濃度及活性，業(yè)內(nèi)多采用瘤內(nèi)注射的方式進(jìn)行治療。關(guān)于未來(lái)：溶瘤病毒開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)與出路
從野生型溶瘤病毒到經(jīng)基因修飾的重組溶瘤病毒，再到新一代多重功效的加強(qiáng)版溶瘤病毒，溶瘤病毒的研發(fā)難點(diǎn)不僅在于找到高敏感性的病毒種類(lèi)和適應(yīng)癥相匹配，另一個(gè)最大的技術(shù)壁壘來(lái)自于病毒本身。溶瘤病毒需要多次注射才能達(dá)到清除腫瘤的效果，例如安柯瑞的臨床用藥指南就明確指出，該注射液每日1次，連續(xù)5天，21天為1個(gè)周期，根據(jù)患者腫瘤體積大小以及病灶的多少?zèng)Q定注射劑量。而病毒作為身體的異源物質(zhì)，無(wú)論如何減毒，都不可避免會(huì)引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)（可能在癥狀出現(xiàn)前）。高頻次注射是否意味著隨著注射次數(shù)的遞增溶瘤病毒的抗癌效果會(huì)逐次遞減？事實(shí)確實(shí)如此，無(wú)可避免，患者在首次注射溶瘤病毒后，機(jī)體記憶細(xì)胞就“記住”該病毒，起到類(lèi)似疫苗的作用，未來(lái)機(jī)體再次感染該病毒就會(huì)大大降低其免疫反應(yīng)。例如，在中國(guó)，大多數(shù)人在兒時(shí)接種過(guò)痘苗以防止天花發(fā)生，痘苗對(duì)應(yīng)的是牛痘病毒，在這些接種過(guò)痘苗的民眾身上，如果后續(xù)在采用以牛痘病毒為藍(lán)本的溶瘤病毒對(duì)其的了解將大大減低，免疫反應(yīng)效應(yīng)較差，所以在國(guó)內(nèi)研究牛痘溶瘤病毒的機(jī)構(gòu)也較少。但是由于牛痘病毒能夠感染身體皮膚，全身多器官敏感，所以也是一個(gè)非常好的溶瘤病毒類(lèi)型選擇。以牛痘病毒為基礎(chǔ)的溶瘤病毒產(chǎn)品未來(lái)有機(jī)會(huì)面向那些從小未接種痘苗的患者市場(chǎng)。如何解決溶瘤病毒這種“天生耐受”的技術(shù)難題？前美國(guó)FDA疫苗評(píng)審主管余力博士回國(guó)帶來(lái)了一種全新的溶瘤病毒解決方案。余力博士自主研發(fā)了一款名為“雙矛”的溶瘤病毒，和當(dāng)下熱門(mén)的新一代溶瘤病毒類(lèi)似，同樣發(fā)揮“溶瘤病毒殺傷”+“免疫系統(tǒng)激活”的雙重作用。但最大的不同在于，余力博士選擇的病毒并非某一款，而是整個(gè)黃熱病毒屬。“我們采取基因工程，通過(guò)改變病毒包膜的方法，打造出含有不同血清型病毒來(lái)源的包膜蛋白雜交型病毒，因而避免單一用藥的耐藥性和免疫原性問(wèn)題?！庇嗔Σ┦拷榻B道，“病毒的免疫原性取決于病毒的外殼（包膜蛋白）被相應(yīng)記憶細(xì)胞識(shí)別的程度，我們?nèi)绻o病毒每次都換個(gè)“殼”，就能避開(kāi)其免疫原性。”“雙矛”含有多個(gè)血清型黃熱病毒株，交叉使用不同血清型疫苗株，可避免產(chǎn)生耐藥性。而黃熱病同樣能夠感染上皮細(xì)胞，感染范圍廣，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤具有治療潛力。不過(guò)余力博士首選進(jìn)行推進(jìn)的還是對(duì)神經(jīng)瘤的治療，因?yàn)閹追N黃熱病毒對(duì)神經(jīng)瘤更具有好的治療效果。綜上所述，溶瘤病毒的開(kāi)發(fā)不僅在于找到合適的病毒和適應(yīng)癥，還要著手解決病毒自身的“BUG”以及給溶瘤病毒疊上“BUFF”。再加之溶瘤病毒單藥的臨床表現(xiàn)不佳，市面開(kāi)始多多嘗試溶瘤病毒與其他免疫療法的聯(lián)用，聯(lián)合用藥也正在如火如荼進(jìn)行，這將是溶瘤病毒未來(lái)主要的發(fā)展方向，多方發(fā)力，攻克腫瘤！
文章來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
