近年來(lái)，細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域受到資本市場(chǎng)的高度青睞，重磅交易頻頻出現(xiàn)。隨著資本的活躍，法律法規(guī)逐漸明晰化，以及基因工程技術(shù)、表達(dá)載體和基因遞管體系等技術(shù)的不斷發(fā)展與優(yōu)化，全球基因治療行業(yè)突飛猛進(jìn)。
其中，在病毒載體基因治療療法領(lǐng)域，目前已有HSV-1載體溶瘤病毒T-VEC獲FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療、腺相關(guān)病毒載體Luxturna獲FDA批準(zhǔn)用于RPE65基因突變相關(guān)的視網(wǎng)膜萎縮、腺相關(guān)病毒載體Zolgensma獲FDA和EMA批準(zhǔn)用于脊髓性肌肉萎縮癥的治療。
相關(guān)產(chǎn)品接連獲批的背后，我們不難看出，基因治療行業(yè)發(fā)展欣欣向榮。
載體技術(shù)是基因治療成功的關(guān)鍵。大部分基因治療企業(yè)所用載體為AAV載體（腺相關(guān)病毒載體）。AAV具有宿主細(xì)胞范圍廣、表達(dá)穩(wěn)定、能夠達(dá)到較高的滴度等優(yōu)勢(shì)，但在近幾年一些使用案例中，AAV出現(xiàn)了相關(guān)的安全性問(wèn)題。在基因治療新技術(shù)發(fā)展的過(guò)程中，AAV載體在基因裝載量、用量等方面也均有待突破。在選擇不斷突破原有技術(shù)的同時(shí)，還可以選擇另辟蹊徑，通過(guò)建立合適的載體技術(shù)，從源頭就規(guī)避這些問(wèn)題。Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV-1）載體在安全性和裝載量等方面具有優(yōu)勢(shì)，是近幾年最具有前景的病毒載體之一。在安全性方面：HSV-1是人類(lèi)常見(jiàn)的易感病毒之一，平常生活中口角起皰、嗓子上火等均是感染HSV-1的臨床表現(xiàn)。正常情況下，沒(méi)有人會(huì)因?yàn)樯匣鸲霈F(xiàn)嚴(yán)重的健康問(wèn)題。這是因?yàn)镠SV-1跟其他病毒載體不同，不會(huì)插入或破壞人類(lèi)基因組，不會(huì)引起整合性的突變，具有良好的安全性。HSV-1在體內(nèi)復(fù)發(fā)時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)也會(huì)逐漸適應(yīng)這種病毒，達(dá)到終生共生的狀態(tài)。由此可見(jiàn)，HSV-1載體相較于其它病毒載體，從源頭來(lái)看其安全性就可控。從美國(guó)已上市的HSV-1載體T-VEC的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，該基因治療療法未出現(xiàn)過(guò)任何嚴(yán)重副作用，僅出現(xiàn)過(guò)發(fā)燒等輕微的一級(jí)、二級(jí)臨床反應(yīng)。在裝載量方面：HSV-1能夠搭載約30kb的外源基因，比常用的AAV載體的裝載量高8倍（AAV載體大約可裝載4kb的外源基因）?；贖SV-1載體更高的載荷能力，能攜帶多個(gè)治療基因，可解決AAV載體在負(fù)載較大基因或在多基因疾病治療方面的不足。在載體具備的功能方面：HSV-1載體擁有廣泛的宿主細(xì)胞譜，改造后的復(fù)制缺陷型載體可以有效的將目的基因遞送至多種細(xì)胞類(lèi)型，適用于多種疾病的治療。根據(jù)HSV-1獨(dú)特的嗜神經(jīng)性且對(duì)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)任何傷害等特征，HSV-1能長(zhǎng)期潛伏于神經(jīng)元細(xì)胞中，并通過(guò)潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄區(qū)（LAT）潛伏表達(dá)，HSV-1載體目前已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)中最有效的基因表達(dá)載體，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在國(guó)外已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄅ两鹕柎暮Ｄ?、慢性疼痛等）的基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)。HSV-1對(duì)上皮細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞也具有較強(qiáng)的侵染性，適用于皮膚疾病的治療，如銀屑病、A型血友病、脊髓性肌萎縮癥等適應(yīng)癥。此外，根據(jù)HSV-1載體對(duì)DC細(xì)胞的高轉(zhuǎn)染率并能同時(shí)裝載多個(gè)抗原基因，HSV-1載體作為基因疫苗前景也十分廣闊；根據(jù)HSV-1載體的廣泛侵染性和高轉(zhuǎn)導(dǎo)率，其在RNA干擾研究中也正發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。以HSV-1為載體的基因治療療法有較多優(yōu)勢(shì)，那它的技術(shù)壁壘體現(xiàn)在哪些方面？首先，HSV-1載體骨架的設(shè)計(jì)構(gòu)建較為復(fù)雜，需要敲除HSV-1病毒的必需基因，使得病毒無(wú)法在正常細(xì)胞中復(fù)制，且病毒易于進(jìn)入潛伏狀態(tài)；其次，因?yàn)椴《驹谇贸匦杌蚝鬅o(wú)法復(fù)制，所以需要建立相應(yīng)的工程細(xì)胞系用來(lái)表達(dá)基因和生產(chǎn)細(xì)胞。相較其它載體，HSV-1載體這一系列的操作更為繁瑣，涉及較高的技術(shù)壁壘，需要數(shù)年的技術(shù)儲(chǔ)備才能夠建立出這一套完善的體系。在前期的技術(shù)儲(chǔ)備基礎(chǔ)上進(jìn)行基因治療產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，還需要建立一套合適的CMC線路以及相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。基因治療是一個(gè)“新而快”的賽道，在產(chǎn)業(yè)化方面很多技術(shù)都需要重新開(kāi)發(fā)，并且它又是一個(gè)發(fā)展迅速的領(lǐng)域。所以基因治療療法CMC的建立具有一定的挑戰(zhàn)，需要業(yè)界的協(xié)同與企業(yè)自身的經(jīng)驗(yàn)積累。唯源立康：國(guó)內(nèi)第一家以HSV-1為載體，
布局溶瘤病毒和基因治療產(chǎn)品兩大方向的公司
以HSV-1為載體布局基因治療的企業(yè)在國(guó)外并不罕見(jiàn)，基于HSV-1載體能夠更有效地進(jìn)入皮膚細(xì)胞的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，美國(guó)基因治療公司Krystal Biotech以基因編輯技術(shù)改造后的HSV-1作為載體，開(kāi)發(fā)了多個(gè)針對(duì)罕見(jiàn)皮膚疾病的基因治療藥物。Krystal開(kāi)發(fā)的治療先天性魚(yú)鱗病的KB105、治療囊性纖維化的KB407等藥物獲得FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，治療營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（DEB）的KB103獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格、孤兒藥資格和EMA授予治療DEB的優(yōu)先藥物資格，并取得了積極的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)計(jì)于2022年向FDA提出新藥上市申請(qǐng)。在國(guó)內(nèi)，雖然目前尚無(wú)HSV-1產(chǎn)品獲批上市，但已有相關(guān)企業(yè)布局，唯源立康便是國(guó)內(nèi)目前唯一一家以HSV-1為載體布局溶瘤病毒和基因治療產(chǎn)品兩大方向的公司。唯源立康于2017年成立，核心團(tuán)隊(duì)有十余年的合作默契，公司擁有超16年技術(shù)沉淀的Ⅰ型單純皰疹病毒載體技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)的候選藥物適應(yīng)癥涵蓋腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和遺傳病等重大疾病，市場(chǎng)前景廣闊。唯源立康HSV-1載體技術(shù)平臺(tái)采用自主分離的HSV-1病毒株，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。針對(duì)HSV-1載體的構(gòu)建，唯源立康采用包括Crispr-Cas9基因編輯在內(nèi)的多種方法開(kāi)發(fā)了載體構(gòu)建系列工具，具有開(kāi)發(fā)快速、毒種穩(wěn)定的特點(diǎn)，同時(shí)攜帶的功能基因表達(dá)量較高。由于HSV-1載體顆粒較大且易失活，其規(guī)?；a(chǎn)極具挑戰(zhàn)。從建立細(xì)胞株，到產(chǎn)品CMC的建立，再到參與國(guó)內(nèi)第一個(gè)HSV-1溶瘤病毒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和建立，團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年的研究積累，已開(kāi)發(fā)出穩(wěn)定高效的基因治療藥物規(guī)模化生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)，是國(guó)內(nèi)少數(shù)具備自主產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)能力的相關(guān)公司之一，由于成熟的生產(chǎn)工藝和對(duì)生產(chǎn)成本的把控，可以使產(chǎn)品價(jià)格更為親民。兩大系列、數(shù)十條項(xiàng)目管線同步推進(jìn)，核心產(chǎn)品已進(jìn)臨床
基于HSV-1載體技術(shù)平臺(tái)，唯源立康在研產(chǎn)品包括溶瘤病毒產(chǎn)品和針對(duì)非腫瘤治療的基因治療產(chǎn)品。目前，唯源立康開(kāi)發(fā)的溶瘤病毒系列的產(chǎn)品推進(jìn)較快的包括VT1093和VT1092，分別于2020年、2021年獲國(guó)家藥監(jiān)局簽發(fā)的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)，VT1093臨床試驗(yàn)在上海浦東醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院等醫(yī)院同時(shí)開(kāi)展，已有良好的安全性結(jié)果。唯源立康基因治療系列的產(chǎn)品線主要布局在罕見(jiàn)病和其他重大疾病的治療，候選藥物適應(yīng)癥包括銀屑病、A型血友病、罕見(jiàn)皮膚疾病、脊髓性肌萎縮癥等，目前已有多個(gè)管線完成前期開(kāi)發(fā)。相較于腫瘤藥物的研發(fā)，該產(chǎn)品線臨床試驗(yàn)進(jìn)程會(huì)相對(duì)較快。正常情況下，腫瘤藥物的研發(fā)，其臨床階段的試驗(yàn)大概需要花費(fèi)5至7年時(shí)間，而罕見(jiàn)疾病基因療法的研發(fā)，可通過(guò)一系列綠色通道，在2至3年內(nèi)完成臨床階段的試驗(yàn)，以最快的速度上市。現(xiàn)有進(jìn)展較快非溶瘤基因治療產(chǎn)品包括VGC1082產(chǎn)品、VGC1025產(chǎn)品等。VGC1082的適應(yīng)癥為A型血友病，通過(guò)肌肉注射給藥。A型血友病占血友病患者人數(shù)的80%至85%。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，血友病的全球市場(chǎng)（主要由治療血友病A和血友病B構(gòu)成）已經(jīng)超過(guò)100億美元，預(yù)計(jì)在2025年超過(guò)151億美元，2017年2025年的復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)4.5%。VGC1082也預(yù)計(jì)于今年啟動(dòng)臨床試驗(yàn)申報(bào)工作。VGC1025的適應(yīng)癥為大皰性表皮松懈癥。大皰性表皮松懈癥分為遺傳性（先天性）和獲得性?xún)煞N，這一疾病被列入中國(guó)第一批罕見(jiàn)病名錄，在國(guó)內(nèi)每年大約有2萬(wàn)新發(fā)病例，且目前無(wú)任何有效治療藥物，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)需求。除上述核心項(xiàng)目之外，唯源立康的管線目前還有十幾個(gè)產(chǎn)品正在同步推進(jìn)。未來(lái)，我們期待唯源立康通過(guò)基因治療手段解決腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和遺傳病等重大疾病，逐步發(fā)展成為集生物醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售一體化的生物制藥企業(yè)，為更多患者帶來(lái)療效具佳與價(jià)格親民的基因治療產(chǎn)品。
文章來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
