4月6日，開拓藥業(yè)公布了新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的關鍵數據結果。
試驗結果顯示，普克魯胺治療輕中癥新冠受試者的整體耐受性良好，安全可控。股價昨日一度漲超200％，隨后回落，收盤時漲幅為106%。
不過，經過一夜沉淀，市場似乎冷靜下來，7日開拓藥業(yè)高開低走，較昨日收窄四分之一。
從“未達統(tǒng)計學顯著性”到給出一份“亮眼”的數據，開拓藥業(yè)是幸運的。不過事情總有兩面。反轉逆襲的劇情和“100%保護率”數據的沖擊在引發(fā)市場追捧的同時，也帶出了疑問的聲音。數據含金量到底幾何？開拓藥業(yè)如何實現反轉？在國際化道路上，Biotech們遇到挫折后該如何？如今國內新冠藥的春天來了嗎？
01 數據含金量幾何
由于目前開拓藥業(yè)只公布了對III期臨床試驗的頂線（Top-line）數據的簡要分析，E藥經理人專門采訪了業(yè)內專家及接近開拓藥業(yè)的相關人士，就目前外界存在的幾點疑問進行分析。
去年12月開拓藥業(yè)曾公布臨床試驗由于事件數較少導致中期分析數據未達到統(tǒng)計學顯著性，盡管此次公布的III期臨床數據具有顯著統(tǒng)計學意義，但仍有聲音表示用以評估臨床試驗療效的事件數量有限，質疑其對于藥效支撐力度是否足夠，數據是否能夠得到監(jiān)管的支持。
根據此次III期臨床試驗公布數據，普克魯胺組提供的保護率分別為50%、71%、100%，而與之相對應的對照組和普克魯胺組住院事件數和死亡數分別為8例（含1例死亡）VS 4例（無死亡）、7例（含1例死亡）VS 2例（無死亡）、6例（含1例死亡）vs0例。
對此相關人士表示，事件發(fā)生數量較少與臨床試驗的設計有關。普克魯胺在美國招募的新冠受試者是針對全人群，既包括已接種新冠疫苗的受試者，也包括無風險因素的受試者。專家表示這種入組策略從某種程度上反而增加了對照組和普克魯胺藥物組之間出現臨床療效顯著性的難度，這也可能是中期數據未達到理想的重要原因。
此前有評審專家則接受E藥經理人采訪時曾表示，“如果在試驗中出現可能影響試驗結果的問題，需要與FDA溝通。例如與FDA商量是否可以調整主要終點和次要終點、樣本數量的改變以及臨床試驗設計中的其他改變。但是這些調整都是基于科學的調整，而非藥品本身的問題。雖然FDA對于一些調整不一定會同意，但藥企還是要嘗試溝通，要提出讓人信服的有利證據?！?/span>
中期數據受挫后，開拓藥業(yè)也曾表示過招募高風險因素和無新冠疫苗接種的受試者，但最終并未改變臨床策略。相關人士則表示“樣本數量更大，顯著性的難度會降低，但疫情在不斷發(fā)展變化，很可能會給臨床帶來更多不確定因素，同時只納入高風險和無接種疫苗的受試者，是否真的能夠實現顛覆性的試驗結果也存在疑問?！?/span>
此外新冠變種病毒也影響了事件數量的多少。到開拓藥業(yè)試驗入組截止的2021年12月24日前，奧密克戎已經在美國開始流行，患者招募后期的兩周多時間里，開拓藥業(yè)的45個臨床試驗中心入組了相當數量感染奧密克戎的患者。而又由于感染奧密克戎的更多是沒有肺炎癥狀患者，“更難出現臨床療效的顯著性?！?/span>
據了解開拓藥業(yè)未來也將基于目前積極的臨床數據進行下一步的申報工作。
目前，開拓藥業(yè)將關鍵數據分為完成服藥至少1天(N=730)、大于1天（N=721）、大于7天(N=693)的三組受試者，并且只有一組的P值﹤0.02具有統(tǒng)計學意義，且相比輝瑞的臨床P<0.0001存在差距。這也是此前對開拓藥業(yè)公布的相關數據的討論焦點。
上述專家表示，開拓藥業(yè)將數據分成三組“也許是希望更加全面將整體的數據展示給投資人和監(jiān)管機構?！睋咏_拓藥業(yè)的相關人士透露，由于對國際CRO的管理經驗不足，開拓藥業(yè)實際上在入組患者第一天用藥后，藥效還未發(fā)揮時，就出現了受試者住院的情況，“為了排除干擾因素的影響，通過1天以上、7天以上分組的方式可以讓實驗數據有一個全面的呈現?！?/span>
專家也表示P值可以體現同一臨床中兩個對比組之間的顯著性，但在未做頭對頭試驗的不同藥物之間，P值的大小并不具有直接可比性。
02 開拓如何實現反轉？
從未達到統(tǒng)計學顯著性到保護率高達100%，普克魯胺渡過了艱難的四個月。
開拓始終不認為去年底公布的III期臨床試驗(NCT04870606)數據是一次失敗。因為在樣本量受限的情況下，P值設定過低，統(tǒng)計學顯著性很難實現。
不過開拓藥業(yè)公布消息首個交易日（12月28日）還是跌超70%，好在長期投資者堅定。同花順數據庫顯示，公布消息日直至2022年3月10日前均未有大股東（持股比大于5%）減持。
臨床試驗帶來的股價波動，對于任何一家初創(chuàng)藥企影響都不小。不同于外界所想，開拓藥業(yè)并未更改普克魯胺的臨床試驗方案，有很多原因，包括需要提出有利證據并經過FDA同意、時間、資金、入組難度等等。
堅定不可或缺，但擔憂也總是存在?！靶鹿谝咔榈陌l(fā)展不可控，如果半年之后再放出臨床數據，存在一些風險?！鄙鲜鰧＜艺J為。
有審評專家評論，快速揭盲的風險是很可能達不到統(tǒng)計學顯著性，因為一般而言如果藥物有效，樣本量越大，達到統(tǒng)計學顯著性的難度會降低。
好處是從開拓藥業(yè)的角度，這一數據的揭露對后續(xù)兩個輕重癥的試驗均有指導意義。
據上述接受采訪的業(yè)內人士透露，開拓藥業(yè)正在積極推進向中國、美國及其他國家和地區(qū)的國家藥物監(jiān)督機構申請緊急使用授權（EUA），若進展順利，預計將有望在年內獲批。開拓也早在半年多前開始了普克魯胺的商業(yè)化準備工作，包括與復星醫(yī)藥就普克魯胺治療新冠在印度和28個非洲國家治療新冠適應證的商業(yè)化達成許可協議。
在生產上開拓藥業(yè)似乎也做好了準備。其財務報告顯示，制劑上游原料藥（API）的存貨達到3.5億元，相當于一個月100萬人份的供應量。據投資人介紹，該藥或將在年底獲批，產能將覆蓋1000萬人份。
從“未達統(tǒng)計學顯著性”到給出一份“亮眼”的數據，開拓藥業(yè)在國際化路上遇到的問題是大多數Biotech都會面對的。
相關專家認為首先，要想實現藥企的國際化，中國的CRO也得走到海外去。第二，在實驗方案的設計一定要追求精密，現在為止國內的藥企與跨國藥企相比仍有較大的差距。第三，希望中國更多的企業(yè)出海，形成“中國公司效應”，孤獨前行必然困難。
03 新冠特效藥的市場格局
在疫情反復之際，“新冠治療”藥物成為大家關注的重中之重。
其中，中和抗體因為需要注射、價格昂貴，不會占據太多市場空間。目前國內主要有君實、騰盛博藥的中和抗體。
海外方面，FDA近日決定撤銷對GSK和Vir Biotechnology的sotrovimab的緊急授權，并稱該抗體藥物的數據顯示其授權劑量“不太可能對”BA.2有效。而BA.2 病例現在占美國所有感染病例的一半以上，所以考慮限制使用。
有業(yè)內人士認為，只要小分子口服特效藥多一些不同的機理，把各種人群都看住，中和抗體很容易被取代掉。
口服特效藥方面，主要有兩大技術路線，一是3CL蛋白酶抑制劑（阻斷病毒復制），最典型的代表是輝瑞的Paxlovid（帕昔洛韋），目前已經在中國獲得附條件批準使用。風頭或將更勝一籌的是鹽野義的S217662，據了解這一款口服藥在不同毒株（Alpha~Omicron）中都體現出同樣高水平抑制濃度。
國內也有諸多藥企在研發(fā)當中，進度最快的是前沿生物的FB2001，其次是先聲藥業(yè)的SIM0417，均進入到臨床1期。此外，眾生藥業(yè)、歌禮制藥、廣生堂、云頂新耀、君實生物等候選產品均在進臨床的路上。
另一大技術手段為RNA聚合酶抑制劑（阻斷病毒復制），最典型的代表是默沙東的Molnupiravir，但藥效一般。進度最快的是真實生物的阿茲夫定，其3期結果即將揭盲，此外還有君實生物的VV116，歌禮制藥、科興制藥、康芝藥業(yè)等還在臨床前。其他技術路線包括開拓藥業(yè)的普克魯胺、翰宇藥業(yè)的多肽鼻噴等。
文章來源：動脈網
