輝瑞的新冠口服藥Paxlovid成功后，3CL蛋白酶成了最熱門的新冠口服藥靶點。
在海內(nèi)外眾多追隨者中，日本鹽野義的S-217622是最有望青出于藍而勝于藍的。
根據(jù)之前的臨床數(shù)據(jù)，與輝瑞的Paxlovid不同，S-217622能夠單藥使用，且安全性和便利性都要更好。今年2月，S-217622已在日本申請上市，不出意外的話S-217622將成為下一個新冠口服“神藥”。
但就在昨天（4月12日），S-217622被曝出致畸風險，鹽野義正考慮不推薦孕婦使用。
受此消息影響，鹽野義股票13日一度暴跌近16%，為 2011年3月以來最大的盤中跌幅。市值也一度從2.31萬億日元，跌至1.952萬億日元，蒸發(fā)近3600億日元，折合人民幣180億元左右。
市場的擔憂也不難理解。雖然目前關(guān)于S-217622致畸的具體原因尚未披露，但這一曾被寄希望通過結(jié)構(gòu)改進成為me better新冠口服“神藥”，眼下卻有可能因安全性問題，變成me worse。因為同為3CL蛋白酶抑制劑，輝瑞的Paxlovid并未曝出致畸風險。
雖然孕婦用藥向來謹慎，即使S-217622致畸，可能對正常人群使用影響也不大。鹽野義也表示，這可能不影響獲批。
但這依然為國內(nèi)投資者提了個醒。3CL蛋白酶抑制入局者雖多，不少藥企國內(nèi)也在做3CL蛋白酶抑制的me too藥物，最終大家的結(jié)果卻未必能相同。
核心在于，這場me too之戰(zhàn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向升維戰(zhàn)。在這個過程中，我們除了關(guān)注藥物療效、結(jié)構(gòu)改造，安全性問題同樣不容忽視。
最熱門的新冠口服藥靶點 2021年，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid的問世，以89%的有效率震撼全球。3CL蛋白酶也隨之成為最熱門的新冠口服藥靶點。根據(jù)華創(chuàng)證券數(shù)據(jù)，目前全球共9款相關(guān)藥物在研。 大家都知道，新冠病毒是一種RNA病毒。在病毒入侵人體后，會最先合成一個分子質(zhì)量很大的前體蛋白質(zhì)，然后再由專一的酶加工切割，產(chǎn)生多種成熟的蛋白質(zhì)。 其中，3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽鏈的關(guān)鍵，負責病毒自身編碼中剪切和加工RNA。 因而，理論上通過抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，那么病毒自然就不能進行自我復(fù)制了。 更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能夠通過一次次變異逃脫中和抗體的追擊。但3CL蛋白酶切割位點在冠狀病毒屬“高度保守”，非藥物誘導(dǎo)突變的自然突變不太可能發(fā)生。 這也就意味著，不管是德爾塔毒株還是奧密克戎毒株毒株，任你三十六番變化，3CL蛋白酶抑制劑都能發(fā)揮作用。 在臨床實踐中，3CL蛋白酶抑制劑的表現(xiàn)也不負眾望。與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Paxlovid的患者，住院或死亡的風險降低了89%。 對于作用如此強大的靶點，國內(nèi)外眾多藥企紛紛采取跟隨策略。 去年11月，先聲藥業(yè)緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開發(fā)針對新冠病毒關(guān)鍵3CL蛋白酶的候選藥物SIM0417。4月10日，該藥物已經(jīng)完成所有受試者的給藥。 去年12月，廣生堂子公司也通過與藥明康德合作開發(fā)了3CL蛋白酶抑制劑；云頂新耀則通過license in，從新加坡獲得一款3CL蛋白酶抑制劑。 不過總的來看，國內(nèi)的3CL蛋白酶抑制劑均處于臨床早期，距離真正上市還需時日。 目前全球范圍，3CL蛋白酶抑制研發(fā)進度最靠前的當屬鹽野義的S-217622，2月25日，其已經(jīng)在日本申請上市。并且，S-217622還展現(xiàn)出比Paxlovid更強的安全性和便利性，靠一己之力將3CL蛋白酶抑制爭奪戰(zhàn)拉至升維戰(zhàn)。 / 02 / 3CL蛋白酶抑制劑升維戰(zhàn) 雖然輝瑞的口服藥率先上市，但這并不意味著3CL蛋白酶抑制劑的爭奪戰(zhàn)結(jié)束了。畢竟，眾多口服藥緊隨其后，而如果后來者在安全性、有效性等方面都有突破性進展，那么Paxlovid的地位也有可能受到動搖。 典型如默沙東的Molnupiravir，雖然率先上市，但由于有效性僅30%，且存致突變可能，銷量已被Paxlovid反超。 而對于輝瑞來說，目前最有力的競爭者就是鹽野義的S-217622。 此前S-217622的Ⅱa期的實驗數(shù)據(jù)顯示，在服藥第四天與安慰劑相比，S-217622低劑量組、高劑量組分別能夠?qū)⑿鹿诓《据d量下降63%、80%；而在用藥第六天，低劑量組病毒載量更是下降100%。 在療效方面，所有服用S-217622的患者均未發(fā)展成需要住院的程度，而安慰劑組有14.3%的患者需要入院治療。并且，S-217622對奧密克戎毒株也有效。 更重要的是，與Paxlovid不同，S-217622通過結(jié)構(gòu)改進，能擺脫對P450酶抑制劑（如利托那韋）的依賴，單藥治療新冠，將適用人群范圍擴展。 輝瑞的Paxlovid是一種復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和CYP3A4抑制劑利托那韋共同構(gòu)成。 3CL蛋白酶抑制劑的作用，我們在前文已經(jīng)提過，不再贅述。但利托那韋的作用是什么呢？這還要從PF-07321332談起。 PF-07321332是一種多肽衍生物，肽類藥物由于藥物分子量大，難以通過消化道的生物膜加之肝臟的首過效應(yīng)，導(dǎo)致其生物利用率較低。在動物試驗中，猴對PF-07321332的口服生物利用度僅為8.5%，靜脈注射半衰期僅為0.79小時。 簡單理解，就是PF-07321332口服藥通過胃腸道吸收進入全身循環(huán)的過程中，真正能進入循環(huán)并且發(fā)揮有效性的藥量其實很少。 大部分藥物被代謝，代謝的藥物越多，血藥濃度也愈小，藥效也就越小。患者需要每天多次服藥才能保持血藥濃度。這樣無疑會讓患者覺得麻煩，患者依從性也會比較差。 為了應(yīng)對這一問題，研究人員將PF-07321332與CYP3A4/5抑制劑利托那韋聯(lián)用，以降低其在人肝微粒體的內(nèi)在消除率（肝臟首過效應(yīng)的主要起效物質(zhì)）。 通過PF-07321332與強效CYP3A4抑制劑利托那韋（RTV）共同給藥，PF-07321332治療濃度得以提高，Paxlovid應(yīng)運而生。 但是，成也蕭何敗也蕭何。雖然二者配合使用使Paxlovid得以成藥，但對一些患有其他疾病的患者來說，其服用的藥物可能高度依賴Cyp進行代謝，當這一酶被抑制后，藥物代謝受阻，嚴重甚至的可能會導(dǎo)致生命危險。 比如，未控制或未確診艾滋病感染者使用Paxlovid可能會導(dǎo)致HIV-1耐藥性，此外做為輔助的利托那韋還可能會導(dǎo)致肝損傷。 但偏偏，很多高風險新冠患者恰恰又是那些需要服用多種慢性病藥物的基礎(chǔ)病患者。這無疑限制了他們的用藥。 如果能單用3CL蛋白酶抑制劑，這一問題將會迎刃而解。而鹽野義的口服藥便可以不依靠利托那韋，單藥發(fā)揮作用。 雖然同為3CL蛋白酶抑制劑，但S-217622與輝瑞結(jié)構(gòu)迥異，并不含多肽結(jié)構(gòu)。 在對猴子和狗的臨床試驗中，S-217622的清除率低，半衰期更長，分別為10小時和30小時，且所有測試動物的口服生物利用度都很高。這使得它無需和利托那韋聯(lián)用，且每日服用一次就能達到藥效。 而輝瑞的口服藥，每次需要服用2片PF-07321332和一片利托那韋，一天需要服用兩次。二者相比，S-217622在使用上要便利得多。 如果一切順利，S-217622有可能通過結(jié)構(gòu)改進，由3CL蛋白酶抑制劑me too藥物晉級為me better藥物。 / 03 / 黑天鵝悄然而至 新藥研發(fā)總是充滿了不確定性，不到最后一刻，永遠難言成功。 備受期待的S-217622被曝出存在致畸的風險。4月12日，鹽野義的一位發(fā)言人表示，在動物模型中，當給予懷孕的兔子高劑量藥物時兔胎出現(xiàn)了畸形。如果孕婦服用，可能會有致畸性風險，導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒異常，因此不建議孕婦使用。 雖然有分析師認為，這一問題影響不大，因為一般來說，監(jiān)管機構(gòu)很少會積極向孕婦推薦藥物。并且其他新冠藥物也有類似風險，比如默沙東的Molnupiravir，雖存在導(dǎo)致突變的風險，但也獲得了FDA的批準，不過被FDA黑框警告孕婦不應(yīng)服用。 另一些分析師則表示深切的擔憂，認為由于潛在的致畸風險，S-217622的成功幾率從50%降到了5%。 鹽野義尚未披露S-217622的致畸因素，在此之前，安全性問題可能都將縈繞其左右。這也加深了投資者的擔憂。4月13日，鹽野義股票盤中一度暴跌近16%，為2011年3月以來最大的盤中跌幅。 同為3CL蛋白酶抑制劑，為何輝瑞的Paxlovid卻沒有出現(xiàn)致畸反應(yīng)？目前這一問題的答案我們不得而知。不過，輝瑞的Paxlovid雖然不會致畸，但在此前對于兔子的臨床試驗中，過高劑量會導(dǎo)致胎兒重量的減少。 而鹽野義的遭遇也給國內(nèi)藥企提了一個醒，即便是同一條新藥研發(fā)之路，也可能走出不同的結(jié)果。 單純的me too策略，很容易做成me worse，需要藥企對于所存在的問題做出自己的改動，才能做出真正的me better。
文章來源：氨基財經(jīng)
