腫瘤疫苗30年，誰能率先突圍，獨占市場？

疫苗的誕生，堪稱醫(yī)學(xué)史上的重要勝利。疫苗通過訓(xùn)練免疫系統(tǒng)快速和特異性地消滅對應(yīng)的病原體，預(yù)防多種傳染病，最終徹底消滅傳染性疾病，比如天花。

這一次，在對抗新冠病毒的戰(zhàn)疫中，疫苗再一次大顯身手。

疫苗不僅能夠預(yù)防傳染病，還能防治癌癥。疫苗在癌癥中的應(yīng)用，是其在醫(yī)療領(lǐng)域的延伸——無論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防或治療癌癥，疫苗都可以通過相似的機(jī)制來發(fā)揮作用：把腫瘤抗原作為免疫物質(zhì)注射到體內(nèi)，激活免疫細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞識別為需要消除的外來物質(zhì)。

例如，CD8+ T細(xì)胞是一類極其重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞，可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，甚至最終根除腫瘤組織。而實際情況是，這些CD8+ T細(xì)胞往往存在各種各樣的功能缺失，受到抑制。腫瘤疫苗的作用就是激活這些免疫細(xì)胞。這為我們攻克癌癥帶來新希望，但現(xiàn)實不盡如人意。

1890年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)通過外源刺激免疫反應(yīng)，能使腫瘤消退。這成為了癌癥治療疫苗的理論基石。但由于缺乏對腫瘤抗原的了解，腫瘤疫苗發(fā)展緩慢。迄今為止，F(xiàn)DA只在2010年批準(zhǔn)過一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。遺憾的是，作為第一款獲批的腫瘤疫苗，Provenge沒能夠開創(chuàng)腫瘤疫苗新紀(jì)元。由于Provenge并沒有帶來顛覆性的療效。臨床試驗結(jié)果顯示，與對照組相比，Provenge僅僅將患者的總體生存期延長4.1個月。

Provenge效果一般，價格卻不便宜。生產(chǎn)成本高昂，Provenge每療程價格高達(dá)9.3萬美元。而同樣治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，價格僅為Provenge的一半。Provenge的銷量遠(yuǎn)低于預(yù)期，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產(chǎn)告終。

醫(yī)學(xué)界對腫瘤疫苗的研究從未中斷，但效果均不理想。腫瘤疫苗的研發(fā)更是頻頻失敗。Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200也先后在臨床試驗中以失敗告終。

Provenge之后，仍未有任何一款癌癥治療疫苗成功上市。難道腫瘤疫苗只是南柯一夢？腫瘤疫苗難以研制成功的原因是什么？

抗原是腫瘤疫苗的核心。腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。

理想的情況下，腫瘤疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中，并且是癌細(xì)胞存活所必需的，而在正常細(xì)胞中不存在。但想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。此前，腫瘤疫苗所選用的抗原絕大多數(shù)是腫瘤相關(guān)抗原。

其中，部分抗原的確有不錯的表現(xiàn)。最受關(guān)注的要數(shù)GP2腫瘤疫苗。2020年在圣安東尼奧乳腺癌會議上，Greenwich LifeSciences公司公布了Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，能使手術(shù)后HER2/neu3陽性乳腺癌患者5年無病生存率達(dá)到了100％，復(fù)發(fā)率為0％。不過，更多的腫瘤相關(guān)抗原研究還是以失敗告終。

擺在腫瘤相關(guān)抗原面前的有兩道坎：

這兩個因素導(dǎo)致許多腫瘤疫苗在研發(fā)的過程中，難以達(dá)到理想的殺傷腫瘤效果，還會帶來不良反應(yīng)。

隨著新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤新抗原逐步進(jìn)入科學(xué)家視野。新抗原通常由腫瘤細(xì)胞基因組突變產(chǎn)生，僅存在于腫瘤細(xì)胞。由于正常細(xì)胞不會產(chǎn)生和表達(dá)新抗原，所以能更有效激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。

2021年《Nature medicine》發(fā)表的一篇文章實了新抗原在臨床試驗中的抗癌潛力。8名晚期黑色素瘤患者在術(shù)后接受個性化新抗原NeoVax疫苗治療，平均生存時間長達(dá)4年。

過去幾年間，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大量新抗原，其中有些可以促進(jìn)癌癥的生長。這或許能夠成為腫瘤疫苗研發(fā)的突破口。

完成抗原的選擇后，如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制情況，又是一個新問題。

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周圍環(huán)境也有著密切的關(guān)系。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑的功效都會受到抑制。比如，CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制。

因此，免疫逃避機(jī)制是削弱腫瘤疫苗療效的主要障礙之一，實體瘤尤其明顯，包括炎性腫瘤T細(xì)胞耗竭、免疫豁免型腫瘤缺乏T細(xì)胞浸潤以及免疫沙漠型腫瘤抗原呈遞過程缺陷，即冷TME。

歸根結(jié)底，腫瘤疫苗開發(fā)如此艱難，核心在于人體免疫太過于復(fù)雜。很多時候，免疫是曲線波動的，并非線性。腫瘤也不是單靠疫苗就能解決的，多半是采取各種手段協(xié)同作用。比如mRNA疫苗與PD-1的聯(lián)用：腫瘤疫苗負(fù)責(zé)暴露腫瘤細(xì)胞的位置，PD-1負(fù)責(zé)全力殺傷腫瘤細(xì)胞。這種組合方法可以幫助克服許多實體瘤中普遍存在的免疫耐受微環(huán)境，并啟動疫苗的免疫原性。

另一方面，對浸潤但未充分啟動T細(xì)胞的腫瘤進(jìn)行抗PD-1治療，會導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，而在抗PD-1治療之前通過腫瘤疫苗治療，可對這些T細(xì)胞進(jìn)行最佳啟動，克服抗PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭問題，并消除腫瘤。

此外，PD1的有效性依賴于已預(yù)存的可識別腫瘤抗原的浸潤T細(xì)胞，因此對于未形成識別腫瘤的T細(xì)胞克隆患者人群，注射腫瘤疫苗是極其重要的治療環(huán)節(jié)。

這種聯(lián)用也成為了新的熱點。mRNA疫苗先驅(qū)Moderna與BioNtech都布局了mRNA疫苗與PD-1聯(lián)用領(lǐng)域。

目前腫瘤疫苗的失敗并不意味著疫苗的思路和方法是錯誤的。相反，如果與其他免疫療法結(jié)合，有可能實現(xiàn)“1+1>2”。

盡管一路磕磕碰碰，腫瘤疫苗技術(shù)距離成功越來越近。目前，各家藥企都在探尋可行路徑。

Greenwich LifeSciences公司GP2疫苗就是針對特定抗原，激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞。GP2是含有9個氨基酸的跨膜肽，來源于HER2/neu蛋白，可以訓(xùn)練患者的T細(xì)胞識別并摧毀表達(dá)HER2/neu的癌癥細(xì)胞，避免復(fù)發(fā)。這與一般疫苗作用類似。

Greenwich LifeSciences公司則不同，Moderna走高度個性化定制路線。其mRNA-4157 首先對患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細(xì)胞進(jìn)行二代測序，找到基因突變的位點；接著，根據(jù)患者免疫系統(tǒng)的獨特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列；最后，創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫苗，并將其加載到單個mRNA分子上。

隨著疫苗注射到患者體內(nèi)，mRNA上攜帶的指令會告訴癌細(xì)胞表達(dá)所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統(tǒng)就能夠識別出癌細(xì)胞并精準(zhǔn)地殺滅它們。

2020年，Moderna的腫瘤疫苗mRNA-4157就與K藥進(jìn)行了聯(lián)合對抗腫瘤的臨床試驗。在臨床Ⅰ期試驗中，mRNA-4157與K藥聯(lián)用，對HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的治療效果，達(dá)到了50%的總緩解率（ORR）和9.8個月的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）。

BioNTech則嘗試輔助路線。其CAR-T聯(lián)合療法BNT211由兩種療法組成，分別為針對癌胚抗原Claudin-6(CLDN6)的自體CAR-T細(xì)胞療法和一種編碼CLDN6的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗(CARVac)。疫苗會在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。因此該疫苗具有增強CAR-T活性的潛力，即使在低CAR-T劑量下，也能實現(xiàn)并保持治療效果。

在今年的AACR大會上，BioNtech披露了CAR-T+CARVac聯(lián)合治療Claudin6陽性實體瘤的一期臨床初步數(shù)據(jù)。12例可評估患者中，在用藥的第12周，6例出現(xiàn)部分緩解，其中5例腫瘤縮小范圍在50%~73%。數(shù)據(jù)顯示，CAR-T+CARVac的對于實體瘤的效果顯著。

CAR-T雖然對于血液瘤效果很好，但是實體瘤一直是CAR-T難以攻破的領(lǐng)域。而腫瘤疫苗的加入，或許將為CAR-T攻破實體瘤提供了新的可能。

毋庸置疑，腫瘤市場很大，腫瘤治療疫苗始終備受關(guān)注。未來，也會有越來越多的國內(nèi)藥企入局。目前斯微生物、威斯津、深信生物、藍(lán)鵲生物等都已經(jīng)或者準(zhǔn)備入局。誰能率先成功，無疑也會成為免疫治療時代的寵兒。