作為這一靶點(diǎn)全球研發(fā)先鋒，羅氏在時(shí)隔不到2個(gè)月的時(shí)間里，再次折戟。5月11日，羅氏宣布TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合Tecentriq一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究，未能達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。此外，另一共同終點(diǎn)總生存期（OS）還未成熟，將在下次披露。受此影響，羅氏股價(jià)應(yīng)聲下跌7%。曾經(jīng)，TIGIT因其亮眼的數(shù)據(jù)一度被業(yè)界視為下一個(gè)PD-1。當(dāng)前全球已有超過50項(xiàng)正在開展的TIGHT相關(guān)臨床研究項(xiàng)目，羅氏、默沙東、諾華、BMS等一眾MNC更是積極布局。tiragolumab的今天是否會(huì)成為跟隨者們的明天？01 兩個(gè)月兩起失敗，TIGIT正“走下神壇”？TIGIT一種主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子，正如PD-1之于實(shí)體瘤，CD19之于血液瘤，TIGIT一直以來也被業(yè)內(nèi)寄予厚望成為誕生下一個(gè)超級(jí)重磅炸彈的靶點(diǎn)。曾有研究表明，由于TIGIT的存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，這意味著單純使用PD-1抑制劑并不會(huì)恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使用動(dòng)物模型驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。這也解釋了PD-1和TIGIT雙重阻斷劑是一種“1+1>2”的腫瘤聯(lián)合免疫治療方法。羅氏旗下的基因泰克是最早入局TIGIT的企業(yè)，也一直是TIGIT的領(lǐng)頭羊，2021年基因泰克曾公布了PD-L1+TIGIT治療非小細(xì)胞肺癌NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者開展的一項(xiàng)探索性分析顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合治療顯著提高ORR（66% vs 24%）、將疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低70%（中位PFS：未達(dá)到 vs 4.11個(gè)月；HR=0.30，95%CI:0.15-0.61）。SKYSCRAPER-01的失利，已經(jīng)是tiragolumab在短短兩個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的第二項(xiàng) III 期臨床失敗項(xiàng)目。今年3月29日，羅氏宣布 III 期臨床 SKYSCRAPER-02 研究未能達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）共同主要終點(diǎn)，在中期分析中也沒有達(dá)到總生存期 （OS）的共同主要終點(diǎn)。該項(xiàng)研究評(píng)估了 tiragolumab 聯(lián)合阿替利珠單抗和化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的療效和安全性。從已披露管線來看，羅氏目前圍繞tiragolumab已開展了6項(xiàng)III期臨床研究。其中，SKYSCRAPER-01與SKYSCRAPER-02 分別于2020年3月與2020年1月展開，至今已兩年有余。這兩項(xiàng)研究的相繼失敗也宣告了羅氏在非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌兩大重磅領(lǐng)域均遭遇滑鐵盧。tiragolumab是全球首個(gè)進(jìn)入III期的TIGIT抑制劑，也是首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定的TIGIT抑制劑，擬用于聯(lián)合阿替利珠單抗（atezolizumab）一線治療腫瘤高度表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。連續(xù)兩項(xiàng)III期試驗(yàn)的失敗，也讓其他處于TIGIT研發(fā)的企業(yè)壓力陡增。02 百濟(jì)、默沙東奮力追趕，后來者還會(huì)好嗎？ 當(dāng)前全球范圍內(nèi)尚無成藥獲批上市，但圍繞TIGIT的研究十分火熱。全球已有超過50項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目正在開展，除了羅氏的Tiragolumab，百濟(jì)神州的Ociperlimab、默沙東的Vibostolimab與吉利德的Domvanalimab也都進(jìn)入了III期臨床。從進(jìn)度來看，百濟(jì)神州的Ociperlimab的研發(fā)進(jìn)度僅次于羅氏的Tiragolumab，位居全球第二。百濟(jì)神州與諾華在去年12月20日就TIGIT抑制劑Ociperlimab達(dá)成選擇權(quán)、合作和授權(quán)許可方面的協(xié)議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟(jì)神州在研Tigit抑制劑。百濟(jì)與諾華的這筆交易更是創(chuàng)下國內(nèi)單品出海金額新紀(jì)錄，潛在的總額超過 28 億美元。百濟(jì)神州對(duì)TIGIT的重視程度不言而喻。此前百濟(jì)發(fā)布的科創(chuàng)板上市招股書中顯示，TIGIT產(chǎn)品是募集資金投向的第一位，投入高達(dá)17.4億元，占比超過22%。百濟(jì)在TIGIT上布局了一線非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等9項(xiàng)不同適應(yīng)證的臨床。該公司聯(lián)合創(chuàng)始人王曉東曾在一次采訪中表示，百濟(jì)神州的在研管線中，他最看好TIGIT抗體。受到羅氏III期臨床失敗的影響，百濟(jì)神州在美股、港股、A股股價(jià)均出現(xiàn)不同程度的回落。截至5月11日美股收盤，已跌超15%，5月12日港股開盤后，也一度跌超10%。
文章來源：E藥經(jīng)理人
