臨床試驗(yàn)死亡人數(shù)出錯(cuò)，ASCO離奇摘要“烏龍案”背后

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數(shù)據(jù)出錯(cuò)的真相

CTLA-4作為全球第一個(gè)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，一路以來(lái)可謂是榮光與隱憂同在。

一方面CTLA-4與PD-1的雙面聯(lián)合療法顯示出不錯(cuò)的效果，但另一方面，其所帶來(lái)的副作用也是不容忽視的。

在一項(xiàng)PD-1聯(lián)合CTLA-4治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤I期臨床試驗(yàn)中，超過(guò)40%的病人出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，因此，不得不在II期臨床試驗(yàn)時(shí)降低了CTLA-4單抗的使用劑量。

由此，如何讓PD-1和CTLA-4聯(lián)合療法在保持對(duì)抗腫瘤作用的同時(shí)，減少CTLA-4副作用，成為了PD-1和CTLA-4聯(lián)合療法開(kāi)發(fā)的難題。

雙抗則是不少藥企對(duì)于這一難題的解題思路之一，康寧杰瑞的雙抗KN046就是一款PD-L1/CTLA-4雙抗。

5月26日，ASCO年會(huì)刊登了康寧杰瑞提交的KN046解題答案。

根據(jù)康寧杰瑞公布的一項(xiàng)KN046+侖伐替尼，用于不可切或無(wú)法行局部治療的BCLC分期為B期或C期的HCC療效和安全性的二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：

在55位患者中有52位患者的病情可評(píng)估，有51.9%的患者病情得到了客觀緩解，86.5%的患者疾病得到了控制；

患者的無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，中位總生存期和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間都沒(méi)有達(dá)到，也就是說(shuō)這個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，還沒(méi)有一半的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展的情況。

當(dāng)然，這個(gè)數(shù)據(jù)的表現(xiàn)如何，我們要橫向與其他藥物來(lái)比較。

根據(jù)ASCO年會(huì)公布的一項(xiàng)O藥+侖伐替尼的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于BCLC患者分期為B期或C期的HCC的客觀緩解率為28%，疾病控制率為88%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月。

雖然二者不是頭對(duì)頭臨床試驗(yàn) ，但初步來(lái)看，KN046的表現(xiàn)還是較為可觀的。

不過(guò)，KN046卻在安全性方面“翻了車”。

KN046治療相關(guān)不良事件的總發(fā)生率為98.2%，其中3級(jí)不良事件的發(fā)生率為27.3%。值得注意的是，55名患者中有4名患者死亡，死亡率7.2%。

也正因此，市場(chǎng)傳言KN046可能存在安全問(wèn)題，康寧杰瑞的股價(jià)也在上周五跌去5%。

很快，康寧杰瑞于今日針對(duì)市場(chǎng)的質(zhì)疑發(fā)布了澄清公告，并表示只有1例患者死亡可能與KN046有關(guān)。

按照公司描述事情是這樣的，由于報(bào)告是在春節(jié)假期進(jìn)行撰寫的，時(shí)間本就緊張，加之新冠疫情的限制，導(dǎo)致摘要數(shù)據(jù)沒(méi)有完全理清就交給ASCO年會(huì)。

在提交摘要數(shù)據(jù)后，康寧杰瑞才在后續(xù)審查中發(fā)現(xiàn)安全性數(shù)據(jù)及死亡病例歸因異常，只有1位患者的死亡可能和KN026有關(guān)，另外3位患者死亡則與之無(wú)關(guān)。

雖然康寧杰瑞曾嘗試向ASCO撤回摘要，但沒(méi)成功，所以也就出現(xiàn)了我們所看到的4位患者死亡的事件。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，康寧杰瑞的意思就是，藥物是沒(méi)問(wèn)題的，但是人為因素導(dǎo)致后期數(shù)據(jù)整理出現(xiàn)了問(wèn)題。

那么，到底藥的問(wèn)題影響大還是人的問(wèn)題影響大？這個(gè)問(wèn)題的答案則是仁者見(jiàn)仁智者見(jiàn)智了。

不過(guò)，根據(jù)市場(chǎng)的反應(yīng)來(lái)看，對(duì)于人的問(wèn)題容忍度似乎比藥的問(wèn)題要高。

在康寧杰瑞公告澄清后，截至收盤其股價(jià)上漲7.22%。這也不難理解，畢竟藥出了問(wèn)題就無(wú)力回天，但人出了問(wèn)題還能再換。

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被“忽略”的內(nèi)控問(wèn)題

不管怎么說(shuō)，誤算3個(gè)死亡人數(shù)這種烏龍，都不應(yīng)該。

參考海外市場(chǎng)，內(nèi)控出現(xiàn)問(wèn)題，后果相當(dāng)嚴(yán)重。海外，因?yàn)楣芾聿簧贫鴮?dǎo)致臨床試驗(yàn)出問(wèn)題的例子就不少見(jiàn)。

就在5月初，美國(guó)一家再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的公司MiMedx的董事，因?yàn)榕R床試驗(yàn)管理不善，加之和投資者溝通不暢等原因，遭到了大股東的彈劾。

2021年9月13日，MiMedx公布了一項(xiàng)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的2b期臨床試驗(yàn)，和一項(xiàng)治療足底筋膜炎的3期臨床試驗(yàn)，遺憾的是，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)都沒(méi)能達(dá)到主要終點(diǎn)。

當(dāng)天，MiMedx的股價(jià)暴跌59.7%。

而導(dǎo)致臨床失敗的原因之一就在于臨床試驗(yàn)管理不善。具體來(lái)說(shuō)，在臨床試驗(yàn)中，MiMedx犯了一個(gè)粗心錯(cuò)誤，給治療組中的患者使用了過(guò)期的羊膜修復(fù)產(chǎn)品，導(dǎo)致上述兩個(gè)試驗(yàn)的第二個(gè)亞組表現(xiàn)不佳。

鑒于此，MiMedx大股東表示將在年會(huì)的選舉上，給公司兩位董事投反對(duì)票。

不要以為臨床試驗(yàn)管理不善的例子只在biotech中出現(xiàn)，事實(shí)上，即便像輝瑞這種大藥企也出現(xiàn)過(guò)類似問(wèn)題。

輝瑞的IGF-1抑制劑Figitumumab在二期臨床結(jié)果顯示，其在低劑量組的效果并不如對(duì)照組，但高劑量組的效果則略優(yōu)于對(duì)照組。因此，輝瑞仍選擇開(kāi)展Figitumumab的三期臨床試驗(yàn)，但最后以失敗告終。

不過(guò)，在后來(lái)對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行梳理時(shí)，輝瑞發(fā)現(xiàn)早前的數(shù)據(jù)解讀有誤，修正后，客觀緩解率從54%下降到37%。

試想一下，如果一開(kāi)始的臨床數(shù)據(jù)分析沒(méi)有失誤，那么輝瑞或許能夠在這個(gè)項(xiàng)目上及時(shí)止損。而且，好在輝瑞家大業(yè)大，一次的臨床失敗并不會(huì)損傷太多元?dú)狻?/p>

但對(duì)于一些Biotech來(lái)說(shuō)，其擁有的現(xiàn)金流可是撐不住幾次失敗的臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，人為因素對(duì)臨床試驗(yàn)的影響一直都在。通過(guò)對(duì)2013年到2015年的174份具失敗的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)約有52%的臨床試驗(yàn)是因?yàn)樗幬镄Ч麑?dǎo)致的，但剩下的則是策略、運(yùn)營(yíng)、商業(yè)等因素所導(dǎo)致。

對(duì)于大藥企來(lái)說(shuō)，因?yàn)閾碛兄惶壮墒焖幬镅邪l(fā)體系，所以人為因素所導(dǎo)致的失誤會(huì)更少一些。但對(duì)于由科學(xué)家?guī)ь^的一些Biotech來(lái)說(shuō)，在這方面則多多少少會(huì)有所欠缺。

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成功的科學(xué)家≠成功的創(chuàng)新藥企

一個(gè)成功的科學(xué)家，并不總是能和一家成功的創(chuàng)新藥企畫上等號(hào)。

相反，有時(shí)候科學(xué)家的加持會(huì)使得事情復(fù)雜化，正如投資圈里的調(diào)侃：教授做的公司一定要小心。

雖然是調(diào)侃，但背后也隱藏著一些真心話。畢竟，從科學(xué)家跨界成為管理者，背后的難度不小。

首先，要邁過(guò)的第一道坎便是角色的轉(zhuǎn)換。

可以說(shuō)，科學(xué)家的思維模式是縱向深度思考模式，更多的是需要篤定于目前的領(lǐng)域并不斷向下深耕。

在做科學(xué)研究時(shí)，這種篤定或許能成為突破瓶頸的關(guān)鍵，但在構(gòu)建創(chuàng)新藥企業(yè)時(shí)，這一點(diǎn)則可能成為累贅，創(chuàng)新藥企需要的是團(tuán)隊(duì)聯(lián)合起來(lái)。

當(dāng)科學(xué)家作為一家藥企的管理者時(shí)，需要科學(xué)家跳出既往的思考模式，培養(yǎng)橫向思考的能力，要有廣度，面面俱到。

角色轉(zhuǎn)換完成后還要懂行業(yè)、懂管理、懂融資。

懂行業(yè)這一點(diǎn)并不難。如何管好幾百人的團(tuán)隊(duì)，為組織制定出正確且高明的目標(biāo)、打法、資源和激勵(lì)方案，乃至建立一個(gè)即便脫離管理者也能夠完美運(yùn)轉(zhuǎn)的生態(tài)系統(tǒng)，才是真正的難題。

人有了、藥有了，那么還缺的就是錢，巧婦難為無(wú)米之炊。做好藥物是開(kāi)始，如何融到資金，讓企業(yè)能夠繼續(xù)前進(jìn)下去，是藥企能夠持續(xù)發(fā)展的另一關(guān)鍵。

國(guó)內(nèi)大部分創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家此前都是海外藥企的中堅(jiān)力量，在海外藥企一切事務(wù)都按照設(shè)定好的程序運(yùn)行。

而當(dāng)回到國(guó)內(nèi)后，大部分科學(xué)家都要從零開(kāi)始，搭建一個(gè)全新的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)體系，而這并不容易。

正如柳傳志所說(shuō)，領(lǐng)導(dǎo)就是做好三件事：搭班子、定戰(zhàn)略、帶隊(duì)伍。雖然這9個(gè)字說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但是對(duì)于生物技術(shù)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，挑戰(zhàn)不小，但不得不跨越。