譚卓曌 秘叢叢丨撰文
王晨丨編輯
2022年6月，阿斯利康和第一三共在ASCO年會上公布了其HER2 ADC產(chǎn)品Enhertu（DS 8201）在HER2低表達(dá)人群中的完整數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示DS 8201在HR+或HR-、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗人群中，均表現(xiàn)出良好的改善效果，各路專家甚至給出了“前所未有（unprecedented）療效”的贊嘆。
相比于傳統(tǒng)ADC，DS 8201這次用上了新一代的Linker和毒素。雖然說技術(shù)只是“理論上可行”，最終還得靠臨床說話，但這次的DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)的出爐，真正的展現(xiàn)了技術(shù)迭代之下帶來的顛覆性之強(qiáng)。這對于還在用“老一代技術(shù)”們的ADC產(chǎn)品，無疑是一個噩夢。
更重要的是，HER2不僅僅只在乳腺癌中表達(dá)，拿下了HER2低表達(dá)的適應(yīng)證，意味著DS 8201在胃癌、甲狀腺癌甚至肺癌領(lǐng)域都可能有一戰(zhàn)之力，對整個和HER2相關(guān)的靶點藥物都有些許擠兌效應(yīng)。
這種“市場攪局者”的出現(xiàn)，不僅對同一Class的各種ADC產(chǎn)品形成無形的壓力，更對整個抗HER2的治療市場，增添了一絲不安。生物制藥是一個長周期、持續(xù)投入的領(lǐng)域，未來藥企研發(fā)部在說服老板和投資人繼續(xù)投入之時，可能又多了幾分難度。
今年3月，阿斯利康和第一三共基于DESTINY-Breast的幾個研究提交了DS 8201的上市申請，深藍(lán)關(guān)就該事件做了若干訪談，簡單討論了DS 8201的技術(shù)迭代、阿斯利康拿到該藥物的心路歷程，以及DS 8201出現(xiàn)對國內(nèi)相關(guān)公司的影響。
以下為全文：
這一次，對于國內(nèi)70多家ADC（抗體偶聯(lián)藥物）抗腫瘤藥物研發(fā)者、尤其是針對Her 2陽性乳腺癌這一瘤種的廠家來說，“狼真的來了。”
3月21日，阿斯利康和第一三共的ADC藥物Enhertu在國內(nèi)的上市申請正式獲得國家藥監(jiān)局受理，適應(yīng)癥是乳腺癌——業(yè)內(nèi)人對它更為熟悉的一個名稱是DS-8201（下文稱8201）。
被譽(yù)為抗腫瘤藥物中“魔法子彈”的ADC，是過去幾年最熱的創(chuàng)新藥研發(fā)賽道。在2021年上半年，中國醫(yī)藥資本市場還不算冷的時候，一級很多項目還都靠“搶”，而這其中，ADC又是很多投資人和BD買家們“點名要”的項目，儼然和一些科創(chuàng)板以及18A醫(yī)藥公司的冷清景象格格不入。
而2019年在美國率先上市的8201是其中的佼佼者：因其高達(dá)19.4個月的mPFS（無進(jìn)展生存期），以及顯著優(yōu)于既有藥物的效果，針對Her 2陽性乳腺癌這一瘤種，基本可以用“顛覆”來形容。
一位國內(nèi)乳腺癌領(lǐng)域的臨床醫(yī)生證實了它驚艷的臨床效果：“別的藥只能控制（Her 2陽性乳腺癌）5個月，它能控制18個月。以往抗癌藥的進(jìn)步是既有藥物控制5個月，它控制8個月，延長3個月已經(jīng)非常好了——但它控制了18個月，是一個飛躍?！?/span>
毫無疑問，8201是同類藥物中的“Best-in-Class”，不出意外，它最快將于一年后在中國上市。國家藥監(jiān)局在2015年改革后，大大縮短了海外最新藥品進(jìn)入中國的速度，對于患者和臨床醫(yī)生來說，多了一種療效上的最優(yōu)選擇，是天大的福音。
但對于在中國被譽(yù)為很可能是下一個“PD-1”“PD-L1”的ADC賽道，8201陡然闖進(jìn)，為它們正在進(jìn)展的臨床試驗，陡添變數(shù)。
乳腺癌在2021年超越肺癌正式成為全球發(fā)病率最高的癌癥，一款best in class的出現(xiàn)，終歸是造?；颊撸瑫r也讓后續(xù)藥企多了一些更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
這兩年，無論是FDA還是CDE，對創(chuàng)新藥（特別是腫瘤領(lǐng)域）的標(biāo)準(zhǔn)越來越高，臨床上“革命性的成功”對于監(jiān)管體系來說，它們在該Class里有了一個標(biāo)準(zhǔn)更高的參照物。
“8201在中國上市后，短期內(nèi)，CDE不會要求現(xiàn)在已做三期的同靶點同適應(yīng)癥的ADC藥品補(bǔ)做和8201的頭對頭試驗，但做早期試驗的就要提高門檻?！币晃粯I(yè)內(nèi)專家表示。
但對于正在進(jìn)行臨床試驗的同類藥物，要更改設(shè)計、優(yōu)化路徑，以圖追趕或者超越8201，幾乎不可能?！案脑O(shè)計，要增加幾年的時間成本?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士坦陳。但在商業(yè)化上，同類的ADC藥物會有競爭空間。
上述專家表示，8201藥品最大的瓶頸是“價格”?，F(xiàn)在中國患者從香港購買的價格是一個月7萬-8萬，只有北上廣等城市的部分患者用得起，三線城市的患者用不起。此外，他并不看好8201在中國上市后，是否會馬上進(jìn)醫(yī)保降價。
“應(yīng)該不會低于5萬一個月。如果國內(nèi)藥品上市后，也許療效比8201差，但如果價格足夠低，還是會有極大的市場需求?！边@位專家的感受，也許是國內(nèi)8201的同類競爭者們的最后一點希望，意味著國內(nèi)同類藥上市后手中概率最大的底牌還是“價格戰(zhàn)”，它們不可避免，將進(jìn)入一場更加殘酷的商業(yè)化競爭中。
8201在中國ADC領(lǐng)域帶來的震蕩剛剛開始。而巧合的是，第一款真正商業(yè)成功ADC——羅氏的乳腺癌產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗（T-DM1），是Her2陽性乳腺癌患者的二線標(biāo)準(zhǔn)療法，也是后續(xù)不少同類ADC產(chǎn)品的臨床對照產(chǎn)品，已在8201宣布上市申請被受理前一周，在中國開始降價。
T-DM1的掛網(wǎng)價格，100mg由原來的19282元降到了9200，降幅高達(dá)52%。雖然在過去兩年里，因其高定價銷量一直不好，這次降價是向市場的一種妥協(xié)。但圈內(nèi)人看來，無不和DS-8201即將在中國獲批有關(guān)。但深藍(lán)觀采訪羅氏相關(guān)人員時，對方否認(rèn)了這一點。
此外，在去年還火熱的ADC賽道，一些投資人表示他所在的基金：“現(xiàn)在也比較難投一個還針對Her2陽性乳腺癌開發(fā)ADC的企業(yè)，哪怕可以做到百分之七八十的臨床實驗數(shù)據(jù)，在進(jìn)度上也是第三四家，也比較難投。”
當(dāng)Best-in-Class在一片紅海的賽道中闖入，使因為政策和資本的紅利，活成了一個時代下的產(chǎn)物的中國創(chuàng)新藥，如今終于也回歸到了一個九死一生的常態(tài)。
-01-
狂熱的賽道下，和阿斯利康的賭局
放眼海外，ADC賽道無疑是抗癌藥當(dāng)下最熱的領(lǐng)域之一：全球有408個ADC藥物已經(jīng)立項，但僅有只有15款產(chǎn)品上市。ADC作為一項新的分子設(shè)計技術(shù)，不是針對某一個靶點和瘤種，競爭格局很難飛速白熱化。
所謂創(chuàng)新藥的開發(fā)，就是一個不斷去找新的療法和技術(shù)的過程。以腫瘤藥為例，從最早的放化療，到后來的小分子靶向藥，再到單抗、免疫治療、細(xì)胞治療、基因治療……ADC（Antibody-drug conjugates，抗體歐聯(lián)藥物）便是在這個技術(shù)不斷更新的過程中，找到的一個新的藥物設(shè)計方式。
ADC兼具了靶向單抗（antibody）的特異性和化療藥（payload）的腫瘤殺傷能力，通過一個連接子（linker）偶聯(lián)，因此核心組成也便是這三個部分。
靶點決定了ADC的治療領(lǐng)域，特異性的好壞決定了ADC的治療能力起點。而linker和payload，以及三者之間的緊密聯(lián)系，決定了ADC的治療天花板。在過去的幾年里，全世界的ADC研發(fā)企業(yè)之間的競爭，都是圍繞這三者進(jìn)行的一場軍備競賽。
如果說圍繞ADC的分子設(shè)計是一場競賽，那臨床數(shù)據(jù)就是這場競賽的結(jié)果。早在2005和2011年，分別有兩款A(yù)DC產(chǎn)品上市（輝瑞的Mylotarg和武田的Adcetris），但終究都是先行者的試水。
隨后是羅氏的T-DM1，而這次被譽(yù)為“能夠顛覆T-DM1”的8201，相比于前者，中位生存期超兩年，一年P(guān)FS（75.8%VS34.1%）翻倍，ORR（79.7%VS34.2%）數(shù)據(jù)大幅改善，同時安全性也非常優(yōu)秀，臨床數(shù)據(jù)基本實現(xiàn)了碾壓。
好的結(jié)果源于好的設(shè)計。
8201最大的優(yōu)勢在于使用了可裂解的linker和最新一代的payload，前者保證了毒素能夠自己進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使得原來相同的一個單抗能夠掛上更多的payload——殺傷力加強(qiáng)了，但副作用不大。
簡而言之，8201相比于T-DM1，完成了兩種核心組件的升級換代。
8201是阿斯利康在2019年從日本制藥巨頭第一三共license in的ADC產(chǎn)品，交易總額高達(dá)69億美元，在接下來的兩年里，又分別拿下第一三共Trop2（DS-1062）和Her3（U3-1402）兩款A(yù)DC產(chǎn)品，平均交易價格都超過65億美元。
阿斯利康花費一百多億美元的錢全力押注ADC賽道，基本是把一部分身家全綁定在這一技術(shù)路線上了，因此ADC當(dāng)然也會配備最好的“裝備”，以及后續(xù)臨床投入。
這是國際巨頭們在一個細(xì)分賽道里激烈競爭的真實境況：用天量的投入去不斷打磨最新的技術(shù)，并且拼命壓實臨床，以最快速度搶上市時間窗口。
中國雖然有自己的國情，擱以前，在醫(yī)療資源分布不均的本土市場，即使臨床效果只有六七十分，企業(yè)也能走低價策略，找到一個屬于自己的細(xì)分市場。
畢竟，首先這種“進(jìn)口新藥”如果不降價，醫(yī)保不會買單。如果病人沒其他選擇，那它注定只會在北上廣等市場，三線城市沒人用得起。而這就給了國內(nèi)很多藥企機(jī)會。
但如今，國內(nèi)的醫(yī)保即將全國統(tǒng)一，制度的設(shè)計正在讓行業(yè)不斷向頭部集中。8201即將進(jìn)入中國，對于剩下73家（截至2021年底）的ADC藥企來講，無疑是一種警醒。
-02-
卷如PD-1，殺出黑馬的ADC賽道可能更殘酷
這兩年，ADC逐漸被貼上了“下個PD-1”的標(biāo)簽，目前國內(nèi)上市的ADC藥物主要有3個，分別是羅氏（T-DM1）、武田（維布妥昔單抗）和榮昌（維迪西妥單抗）。
而羅氏和榮昌生物的ADC藥物同為Her2靶點，事實上，乳腺癌也是國內(nèi)ADC領(lǐng)域最為擁擠的賽道。
本土玩家里，榮昌的RC48于2021年6月國內(nèi)獲批上市，成為首個上市的國產(chǎn)ADC新藥，用于Her2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的三線治療。今年1月，RC48又新獲批了一項適應(yīng)癥：用于治療既往接受過含鉑化療且Her2過表達(dá)即免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。
但ADC在國內(nèi)市場的銷售還未完全打開，拿最先進(jìn)入國內(nèi)的T-DM1來講，根據(jù)wind醫(yī)藥庫，T-DM1在2020年樣本醫(yī)院銷售額僅1665萬元，與它同期近20億美元的全球銷售額相比，可謂相差懸殊。
而榮昌生物的RC48順利進(jìn)入醫(yī)保目錄，還未開始放量。但它去年通過將該藥license-out給Seagen（西雅圖基因），獲得了一筆不小的收入（2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款）。
在HER2 ADC領(lǐng)域，除了這兩家先發(fā)上市的“選手”，根據(jù)中信證券研報顯示，一半以上的“參賽者”來自中國，卷的程度不亞于PD-1。另外，它們多數(shù)處于臨床Ⅰ期和臨床前階段，未來3-5年可能集中上市。
縱觀國內(nèi)整個ADC領(lǐng)域，據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計，有52款A(yù)DC處于臨床開發(fā)的活躍階段，其中有13款步入了臨床后期，此外還有35個產(chǎn)品在臨床前。
具體來講，2020年以來恒瑞就已經(jīng)重點布局ADC，在2021年已經(jīng)申報3款A(yù)DC新藥，截至今年3月1日共5款A(yù)DC藥物獲批臨床。以恒瑞為代表傳統(tǒng)藥企，近年來都在尋求創(chuàng)新前沿技術(shù)，以增強(qiáng)自身抗風(fēng)險能力。
相比于恒瑞的自研，百濟(jì)神州、君實生物、信達(dá)生物等都選擇license-in，比如百濟(jì)神州引進(jìn)的Zymeworks的ZW-49，信達(dá)與一家提供ADC技術(shù)的公司Synaffix展開合作。此外，還有一些企業(yè)也選擇授權(quán)引進(jìn)/合作的方式，比如云頂新耀的Trodlevy、齊魯制藥的EpCAM免疫毒素、瓴路藥業(yè)的Lonca、華東醫(yī)藥的FRα ADC以及浙江醫(yī)藥子公司新碼生物的ARX788。
不論是恒瑞還是百濟(jì)神州等企業(yè)，都很重視ADC領(lǐng)域，但對于它們而言這只是追逐的一個領(lǐng)域，原則上屬于常規(guī)操作——全面覆蓋先進(jìn)的技術(shù)，先保證不能落下。像榮昌生物這樣的企業(yè)，則把重點都押注在了這一個賽道。
有業(yè)內(nèi)人士曾分析，BAT8001（百奧泰）、TAA013（東曜藥業(yè)）、SHR-A1811（恒瑞藥業(yè)）從靶點到技術(shù)路徑與T-DM1都比較相似。其中百奧泰生物的兩款A(yù)DC藥物因并未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)，臨床試驗被叫停。
大家效仿/跟隨的背后，是T-DM1的“江湖地位”——自上市以來，T-DM1一直是二代ADC中治療效果的佼佼者。但隨著DS-8201的出現(xiàn)，ADC領(lǐng)域可能要換一副天地。在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已經(jīng)取代T-DM1成為Her2陽性乳腺癌二線療法的首選方案。
也就是說，在Her2陽性乳腺癌這個適應(yīng)癥上，當(dāng)其他產(chǎn)品還在比較緩慢地研發(fā)時，DS-8201已經(jīng)是一騎絕塵的“尖子生”了。
FDA的一個邏輯是：后上市的藥物，至少要證明非劣效，這樣才能有效避免重復(fù)和惡性競爭。非劣效性研究不需要證明試驗性新藥一定要優(yōu)于已有藥物，只要在預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)與界值（margin）內(nèi)與已有藥物（對照組）無療效差異。
而國內(nèi)CDE的藥品審評也在朝著收緊的趨勢發(fā)展，去年CDE正式發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》， 其中明確提到在藥物進(jìn)行臨床對照試驗時，一是應(yīng)盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物；二是新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。
這基本上表明了監(jiān)管部門不支持“me-worse”的態(tài)度。今后申報干預(yù)性的臨床試驗時，需要對比現(xiàn)有治療方案中的最佳治療方案。
推及到ADC領(lǐng)域，CDE未來有可能要求企業(yè)對比DS-8201做頭對頭試驗。但面對成績?nèi)绱四艽虻膶κ郑瑖鴥?nèi)企業(yè)的壓力可想而知。
-03-
商業(yè)化殘酷，可能出現(xiàn)的價格混戰(zhàn)
CDE只管質(zhì)量監(jiān)管，不管后續(xù)落地。而商業(yè)化上，當(dāng)一款“Best in class”闖入，整個市場競爭格局也會就此改寫。
ADC技術(shù)各家不同，在這一靶點上的差異并不顯著，但也不能否認(rèn)有部分企業(yè)可以做出差異化的優(yōu)勢，未來可能迎戰(zhàn)DS-8201。毋庸置疑的是，留給后來者的機(jī)會不多——要么是孤注一擲去做頭對頭實驗，要么是扭轉(zhuǎn)方向換一種適應(yīng)癥研發(fā)，還有一種則是一條道走到黑，上市后走低價競爭路線。
“頭對頭實驗只是一個可選項，不是必選項。會有兩種結(jié)果，優(yōu)于對方，贏家通吃，劣于對方，出師未捷身先死。前面是好處，后面是風(fēng)險。藥企是不可能只有好處、不承擔(dān)風(fēng)險的。所以要不要頭對頭實驗，企業(yè)會非常謹(jǐn)慎決策。”一位藥企研發(fā)人員提及。
對于這一賽道上，排在第四、第五，乃至更后面的企業(yè)而言，為了更快獲批，更好推廣。頭對頭實驗，成為沒有退路的退路之一。
此外，換一個適應(yīng)癥繼續(xù)努力，也是一種抉擇。
“國外已上市的適應(yīng)癥，國內(nèi)申請該適應(yīng)癥上市需要國內(nèi)臨床驗證試驗數(shù)據(jù)。DS-8201在國外已經(jīng)上市乳腺癌（2019）和胃癌（2021）了。目前，他們在國內(nèi)只做了乳腺癌?！鄙鲜鲅邪l(fā)人員透露。
榮昌生物避開了傳統(tǒng)Her2陽性（高表達(dá)）乳腺癌，選擇了尿路上皮癌、Her2低表達(dá)乳腺癌等瘤種。在這些適應(yīng)癥上，榮昌在尿路上皮癌的數(shù)據(jù)要優(yōu)于第一三共，在Her2低表達(dá)乳腺癌也有競爭力。榮昌生物高管層樂觀認(rèn)為，“DS-8201上市后對榮昌的影響有限，適應(yīng)癥各有優(yōu)勢，以后也可以互補(bǔ)，可以更好地滿足臨床要求。”
“Her2在多種腫瘤細(xì)胞上都有表達(dá)，包括Her2陽性或Her2低表達(dá)。DS-8201在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等適應(yīng)癥上已有不錯的臨床試驗數(shù)據(jù)或已進(jìn)展到臨床后期。目前仍在開發(fā)Her2 ADC的企業(yè)，選擇差異化的適應(yīng)癥是個可行的臨床開發(fā)策略，有機(jī)會不需要與DS-8201作頭對頭對照，通過一個單臂或者以SOC化療作對照，去申報上市。”一位投資人強(qiáng)調(diào)，但這需要企業(yè)有搶在時間前面的一種前瞻性。
但值得一提的是，8201已經(jīng)在胃癌領(lǐng)域完成了布局，反觀國內(nèi)很多其他ADC藥企，目前仍在乳腺癌中還沒走出來。
中國的公司大多都會有的一個優(yōu)勢就是規(guī)模優(yōu)勢，這個行業(yè)最不缺的故事就是低價競爭。PD-1的價格戰(zhàn)，就是最好的前車之鑒。
有行業(yè)人士預(yù)測，PD-1的價格戰(zhàn)到快收尾的階段，恒瑞、信達(dá)上萬升的車間，已經(jīng)派上了用途。ADC可能馬上也要打價格戰(zhàn)了。
這并非空穴來風(fēng)。科倫的一位研發(fā)人員坦言，DS-8201的上市，給競品都帶來了壓力。T-DM1已經(jīng)降價一半來應(yīng)對市場競爭。“此后都是壓縮成本的競爭?！?/span>在Her2這個靶點上，科倫的選擇是全力推進(jìn)?！翱苽惖腁166走的路線是中美雙報，在美國的二期臨床會參考信達(dá)經(jīng)驗，到時候美國的臨床策略會有一些改變?！?/span>
而一家專門做大分子和ADC生物藥超大規(guī)模的生產(chǎn)體系的CDMO公司，已經(jīng)和一些ADC藥企接洽?！坝械钠髽I(yè)生產(chǎn)體量規(guī)模特別大，才能大幅壓低成本?！?/span>
藥的品質(zhì)好不好是被市場認(rèn)可的一大前提，但賣得好不好，如何應(yīng)對將來的價格戰(zhàn)，涉及的層面更多。
一位投資人分析，“初創(chuàng)藥企（Biotech）和成熟大藥企的策略不一樣，Biotech必須產(chǎn)品足夠好才有可能被大藥企看上，進(jìn)而共同推進(jìn)后期的臨床試驗以及商業(yè)化，實現(xiàn)產(chǎn)品價值。
而對于有成熟的商業(yè)化渠道大藥企而言，他們可能會選擇一個fast follow甚至me-too的產(chǎn)品，即使臨床試驗數(shù)據(jù)或者進(jìn)度上不那么有優(yōu)勢，也有機(jī)會借助成熟的商業(yè)化渠道和市場推廣能力，取得不錯的市場份額。”
文章來源：深藍(lán)觀
