當(dāng)立項(xiàng)成為時(shí)下創(chuàng)新藥企面臨的首要問題，“什么是真正的好藥”正在重構(gòu)行業(yè)的認(rèn)知。對(duì)于新成立的Biotech來說，這一問題顯得更為嚴(yán)峻。能做好立項(xiàng)的公司，更有脫穎而出的可能性，瑞瞳生物高調(diào)“殺”入眼科賽道，就在于它切準(zhǔn)了這之中的可能性。
凌彥博帶著深厚的研發(fā)積淀和獨(dú)特的符合資本市場(chǎng)的商業(yè)邏輯，創(chuàng)立了瑞瞳生物，并用一年時(shí)間為瑞瞳生物構(gòu)建起5個(gè)新藥加1個(gè)器械的潛力在研產(chǎn)品管線。從行業(yè)的視角來看，瑞瞳生物在研產(chǎn)品的立項(xiàng)和研發(fā)的推進(jìn)有三個(gè)特點(diǎn)：好、準(zhǔn)、快。凌彥博認(rèn)為，這得益于他研發(fā)人和投資人的雙重背景，與大多數(shù)Biotech不同，瑞瞳生物在項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)便兼顧了產(chǎn)業(yè)的技術(shù)思維和資本的投資邏輯。立項(xiàng)問題是創(chuàng)新藥企面臨的首要問題。在NMPA最新發(fā)布的《2021年度藥品審評(píng)報(bào)告》中，藥品注冊(cè)申請(qǐng)主要問題的第一項(xiàng)便是研發(fā)立題，包括藥物研發(fā)的臨床定位不清，適應(yīng)證選擇不合理等。在凌彥博看來，真正的好藥不是簡(jiǎn)單地看是否屬于1類新藥，1類新藥的定義是全新的分子或全新的機(jī)制，但不代表具有市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。如果比現(xiàn)有臨床診療方案沒有顯著的優(yōu)勢(shì)，即便是1類新藥，市場(chǎng)空間也不會(huì)大。簡(jiǎn)而言之，“Best-in-class不是市場(chǎng)的好藥，best-in-all才是?！?/span>對(duì)1類新藥的追逐，影響著行業(yè)對(duì)2類藥的看法。2類藥即老藥新用。凌彥博觀察到，現(xiàn)階段2類藥的好項(xiàng)目和壞項(xiàng)目分化嚴(yán)重，好項(xiàng)目可能比1類藥還好，孵化周期快，且市場(chǎng)潛力大；差的項(xiàng)目可能跟仿制藥沒區(qū)別。總而言之，好的藥品項(xiàng)目必須滿足，有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)、有足夠的市場(chǎng)空間以及夠高的技術(shù)壁壘三項(xiàng)指標(biāo)。循著這一思路，凌彥博為瑞瞳生物建立了符合他心中“好藥標(biāo)準(zhǔn)”的有梯度的在研管線，“有足夠的市場(chǎng)空間、有明顯的臨床價(jià)值是前提，有極高技術(shù)壁壘且能快速商業(yè)化的創(chuàng)新產(chǎn)品”，他認(rèn)為這才是現(xiàn)階段具備投資價(jià)值的研發(fā)管線。
浙江瑞瞳生物科技有限公司 CEO 凌彥博
老視領(lǐng)域：矯正與治療齊頭并進(jìn)
隨著人口老齡化程度不斷增加，老花眼治療將成為眼科市場(chǎng)一大藍(lán)海市場(chǎng)。根據(jù)WHO《世界視力報(bào)告》數(shù)據(jù)，2020年全球約26億人患近視，約18億人患老花眼，1.96億人患老年性黃斑變性。而中國(guó)的眼疾患者人數(shù)規(guī)模龐大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于美國(guó)。在市場(chǎng)空間巨大的老視領(lǐng)域，現(xiàn)階段只有矯正藥物被研發(fā)出來，沒有真正治愈藥物。針對(duì)這一痛點(diǎn)，凌彥博決定“死磕”，在瑞瞳生物的管線中同時(shí)布局矯正和治療兩款產(chǎn)品。這兩款老視產(chǎn)品也是凌彥博最看好的管線資產(chǎn)。最具潛力的RTP-003B是款用于治療老花眼的1類新藥，結(jié)構(gòu)是雙靶點(diǎn)，其中一個(gè)靶點(diǎn)是晶狀體蛋白二硫鍵，另一個(gè)靶點(diǎn)處于保密狀態(tài)。目前全球范圍內(nèi)以晶狀體蛋白二硫鍵為靶點(diǎn)的新藥，最快的是由諾華開發(fā)的UNR844-Cl，利用硫辛酸膽堿酯減少晶狀體中的二硫鍵，從其最新公布II臨床研究來看該產(chǎn)品具有不錯(cuò)的療效。1類新藥的開發(fā)過程是漫長(zhǎng)且極具風(fēng)險(xiǎn)的。篤定老視市場(chǎng)潛力的凌彥博早有平衡之策，他選擇了同時(shí)布局矯正老視的產(chǎn)品。盡管是用來平衡風(fēng)險(xiǎn)，但凌彥博在策略上并未選擇風(fēng)險(xiǎn)極低的仿制，而是選擇了改良劑型。瑞瞳生物用于老花矯正的藥物RTP-003A是根據(jù)1.25%鹽酸毛果蕓香堿滴眼液改良后的復(fù)方制劑，以縮小瞳孔為機(jī)制，目前處于臨床前開發(fā)階段。據(jù)凌彥博介紹，在動(dòng)物模型上，RTP-003A不論是藥效還是不良反應(yīng)上均取得了不錯(cuò)的效果。“這一復(fù)方制劑的技術(shù)壁壘難點(diǎn)在于藥物組合和制劑藥物相容性，我們歷時(shí)11個(gè)月的攻堅(jiān)，已經(jīng)遞交了兩個(gè)發(fā)明專利?！?/span>2021年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了1.25%鹽酸毛果蕓香堿滴眼液（Vuity），這是一款用來治療老花眼的首創(chuàng)新藥。在美國(guó)、以色列、印度均有公司在研究Vuity的復(fù)方制劑（含抗炎組分）或者研發(fā)新的選擇性膽堿能受體（具有低不良反應(yīng)）。而在中國(guó)，像兆科眼科和箕星藥業(yè)均以過億美元的價(jià)格license-in了美國(guó)公司的老花矯正藥物的中國(guó)區(qū)權(quán)益。市場(chǎng)上的玩家談不上擁擠的狀態(tài)，但凌彥博認(rèn)為，“純仿制Vuity的商業(yè)價(jià)值和意義不大?！?/span>他進(jìn)一步解釋道，一是Vuity通過針孔效應(yīng)原理起作用，藥效6-8小時(shí)，只能矯正，不能治愈。第二現(xiàn)有臨床用藥中有1.0%/2.0%硝酸毛果蕓香堿制劑，用于青光眼治療，可以超說明書用藥售賣（off label），而市場(chǎng)售價(jià)很低。第三，毛果蕓香堿分子和卡巴單堿均是非選擇性膽堿能受體的問題主要是不良反應(yīng)，不論是眼痛、頭疼，還是葡萄膜炎都有一定的發(fā)生幾率。隨著創(chuàng)新藥步入深水區(qū)，越晚成立的Biotech越容易被投資人拷問“商業(yè)化”的問題。從瑞瞳生物的管線中便能看出這一行業(yè)現(xiàn)象的顯影。在資本市場(chǎng)深度浸淫的凌彥博比任何人更清楚，因此他將目標(biāo)鎖定在0.05%低濃度的阿托品，這一選擇不僅僅基于他的背景，還有著對(duì)真實(shí)數(shù)據(jù)的洞察，以及循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支撐。“好、準(zhǔn)、快”在這一產(chǎn)品上也體現(xiàn)的淋漓盡致。好的含義是療效，阿托品是近年來延緩近視最有效的產(chǎn)品之一，國(guó)際上的一些研究發(fā)現(xiàn)0.01%低濃度阿托品可以延緩兒童近視的發(fā)展，在新加坡、日本、中國(guó)臺(tái)灣和香港地區(qū)都已有相關(guān)產(chǎn)品上市。在中國(guó)，包括恒瑞在內(nèi)的眾多知名藥企爭(zhēng)相布局。準(zhǔn)的含義是切入點(diǎn)準(zhǔn)。目前布局阿托品的國(guó)內(nèi)企業(yè)大部分都扎堆在0.01%低濃度，而瑞瞳生物選擇了0.05%低濃度。在凌彥博看來，阿托品是一個(gè)很特殊的品種，在近視適應(yīng)證上國(guó)內(nèi)企業(yè)都沒有核心專利，但是百億規(guī)模的市場(chǎng)空間吸引著諸多藥企布局。想要進(jìn)入水大魚大的市場(chǎng)，關(guān)鍵是要找準(zhǔn)切入點(diǎn)?！按罅垦C醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，0.05%是低濃度阿托品用于近視控制的最佳濃度。盡管現(xiàn)階段大家對(duì)安全性還有些擔(dān)憂，但據(jù)我的觀察0.05%濃度的阿托品完全可以耐受。”不滿足于只治療近視，瑞瞳生物對(duì)低濃度0.05%的硫酸阿托品的適應(yīng)證進(jìn)行了創(chuàng)新性探索。據(jù)凌彥博介紹，將低濃度0.05%的硫酸阿托品用于病毒性角膜炎的聯(lián)合治療，是瑞瞳生物的首次新發(fā)現(xiàn)。“從靶點(diǎn)確認(rèn)、細(xì)胞的病毒試驗(yàn)、聯(lián)合用藥的協(xié)同實(shí)驗(yàn)，到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)我們都取得了不錯(cuò)的結(jié)果，藥物組合物我們已經(jīng)申報(bào)了發(fā)明專利?！?/span>快的含義是速度快。據(jù)凌彥博透露，瑞瞳生物的低濃度0.05%的硫酸阿托品預(yù)計(jì)將于2022年Q3申報(bào)病毒性角膜炎的聯(lián)合治療的III期臨床，治療的臨床觀察期為10-12天，整個(gè)III期臨床預(yù)計(jì)極短時(shí)間內(nèi)能夠內(nèi)完成。該公司還預(yù)計(jì)這一款病毒性角膜炎的聯(lián)合治療的0.05%低濃度的硫酸阿托品將于明年獲批上市。從臨床進(jìn)度上，如無意外這一進(jìn)度或?qū)⒊^一些阿托品在研藥企，實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。不僅僅是這一款產(chǎn)品，瑞瞳生物的管線布局中都體現(xiàn)出，從已有的解決方案中尋求新的突破點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。比如在常見的濕性黃斑變性（wAMD）上，其在研的RTP-7項(xiàng)目，針對(duì)全新的靶點(diǎn)，主要解決現(xiàn)階段一線治療方案中VEGF的耐受問題，目前處于早期藥物篩選階段。再比如幾乎所有的眼科藥企都有布局的干眼癥，當(dāng)行業(yè)都在追逐環(huán)孢素的仿制，瑞瞳生物避開了這一方向，選擇了一個(gè)新的免疫抑制機(jī)制的2類藥物研發(fā)。不過要完成6個(gè)產(chǎn)品管線的同步推進(jìn)，對(duì)所有成立1~3年的初創(chuàng)藥企來說都是巨大的挑戰(zhàn)。凌彥博有自己的解決方案，將“大腦”留在瑞瞳，執(zhí)行交給外部。過去一年時(shí)間，瑞瞳生物的核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)立項(xiàng)設(shè)計(jì)和早期概念驗(yàn)證，剩下的項(xiàng)目執(zhí)行則采取了“臨床前CRO+CDMO+臨床CRO”模式。“這樣更加快速和高效，而且輕資產(chǎn)的運(yùn)作模式很適合初創(chuàng)的biotech。”凌彥博解釋道并強(qiáng)調(diào)，“創(chuàng)新藥的核心價(jià)值在于速度，速度慢了就沒有價(jià)值了?！?/span>凌彥博對(duì)效率的追求堪稱“極致”，連自己也不放過。在瑞瞳生物的項(xiàng)目技術(shù)設(shè)計(jì)上，凌彥博身兼兩職，既是CEO也是CTO，他甚至和項(xiàng)目經(jīng)理一起主導(dǎo)每個(gè)項(xiàng)目的設(shè)計(jì)?！斑@樣的管理模式非常利于高效執(zhí)行。這一年，我?guī)缀鯖]有一天休息過，臘月三十的上午我還在修改一個(gè)專利的技術(shù)底稿。”不過這僅僅是創(chuàng)業(yè)初期，對(duì)于未來，凌彥博對(duì)E藥經(jīng)理人表示，2022年第四季度瑞瞳生物將在上海建立自己的新研究中心，招募更多人才，同時(shí)將新增全色盲的基因治療和眼科罕見病的治療方向的研發(fā)。
文章來源：E藥經(jīng)理人
