隨著全球第六款雙抗、首個(gè)CD20/CD3雙抗在歐洲上市，羅氏擁有了第3款上市的雙抗產(chǎn)品，其“雙抗帝國”似乎已初具雛形。三駕馬車后，雙抗會成為羅氏的下一個(gè)業(yè)績支柱嗎？基于單抗發(fā)展而來的雙抗，被視作第二代抗體療法。通過藥物聯(lián)用的排列組合，雙抗產(chǎn)品追求著優(yōu)于單抗產(chǎn)品的療效與安全性。當(dāng)單抗進(jìn)入紅海廝殺，雙抗正在成為研發(fā)的下一處戰(zhàn)場。那么，在尋求1+1>2的路上，雙抗會出現(xiàn)如單抗一般的全球大爆發(fā)嗎？CD20/CD3可同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的靶點(diǎn)的特性，讓其成為當(dāng)前全球競爭最激烈的雙抗靶點(diǎn)組合之一。研究顯示，CD20/CD3雙抗組合的一端鏈接B細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞表面CD20抗原（在許多B細(xì)胞惡性腫瘤上表達(dá)），一端鏈接免疫T細(xì)胞表面的CD3抗原，能夠?qū)細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周圍，并激活T細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞，為一些耐藥復(fù)發(fā)或難治的非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤患者提供新的治療手段。6月8日，全球首款CD20/CD3 T細(xì)胞銜接雙特異性抗體Lunsumio(Mosunetuzumab)獲得歐盟有條件上市批準(zhǔn)。據(jù)了解，本次在歐洲的批準(zhǔn)是基于I/II期臨床試驗(yàn)GO29781研究(NCT02500407)。這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展研究，評估Mosunetuzumab在復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效和安全性。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的完全反應(yīng)率（最佳反應(yīng)），次要終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期以及安全性和耐受性。其中Mosunetuzumab表現(xiàn)出高完全反應(yīng)率，大多數(shù)患者完全反應(yīng)后持續(xù)緩解至少18個(gè)月，并且在接受過大量前線治療的FL患者中具備良好的耐受性。除歐洲外，Mosunetuzumab在美國的臨床試驗(yàn)也正在開展，并由羅氏與渤健共同進(jìn)行。今年2月，渤健宣布行使選擇權(quán)，向羅氏支付3000萬美元的一次性期權(quán)費(fèi)以及2021年期間發(fā)生的部分Mosunetuzumab開發(fā)費(fèi)用，與羅氏共同開發(fā)和商業(yè)化該藥。此前，羅氏和渤健表示，將在今年內(nèi)向FDA遞交BLA申請。Mosunetuzumab同樣在中國開啟了相關(guān)臨床試驗(yàn)，針對濾泡性淋巴瘤的在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)已于2020年啟動。去年8月，其III期臨床試驗(yàn)在既往接受至少1線全身治療的R/R濾泡性淋巴瘤患者中評價(jià)比較Mosunetuzumab+來那度胺相較于利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的有效性和安全性。圍繞CD20/CD3靶點(diǎn)，羅氏除了Mosunetuzumab外，還布局了另一款藥物Glofitamab(RG6026)。Glofitamab是一款新型T細(xì)胞結(jié)合雙抗，其“2:1”的形式結(jié)構(gòu)除了能擁有一個(gè)CD3結(jié)合劑外還可以擁有兩個(gè)CD20結(jié)合劑，使得腫瘤抗原親和力、T細(xì)胞快速活化和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力大大增加。艾伯維也緊跟羅氏的腳步。目前，艾伯維正在與Genmab聯(lián)合開發(fā)靶向CD20/CD3的Epcoritamab。今年3月，F(xiàn)DA授予Epcoritamab治療濾泡性淋巴瘤的孤兒藥資格。雙方計(jì)劃在今年內(nèi)遞交Epcoritamab的首個(gè)BLA申請。國內(nèi)也有多家藥企申報(bào)CD20/CD3雙抗的臨床試驗(yàn)，包括嘉和生物的GB261、再鼎醫(yī)藥的REGN1979、愛思邁生物EX103與康諾亞/諾誠健華的CM355。其中再鼎醫(yī)藥在今年4月以3000美元預(yù)付款+1.6億美元的里程碑付款的價(jià)格，獲得再生元REGN1979的中國開發(fā)權(quán)益。2021年羅氏研發(fā)投入達(dá)161億美元，較2020年增長14%，研發(fā)支出占營收的23%，為跨國藥企研發(fā)投入之首。受到專利到期、生物類似藥上市的影響，近年來羅氏“三駕馬車”的業(yè)績一直在走下坡路。2021年貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗的年收入分別下滑38%，37%和28%，三款產(chǎn)品的銷售額相比2020年減少45億瑞士法郎，折合人民幣超過300億元。當(dāng)然，羅氏也在尋找新“三駕馬車”。曾有分析認(rèn)為，羅氏的阿替利珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗有望成為其腫瘤學(xué)新的三駕馬車。梳理羅氏的產(chǎn)品管線不難發(fā)現(xiàn)，羅氏對雙抗同樣青睞有加，并且如今已具有巨大的研發(fā)優(yōu)勢。已公布的研發(fā)管線中，羅氏針對腫瘤領(lǐng)域在雙抗上已經(jīng)布局了14條管線，涉及靶點(diǎn)有PD-1/TIM3、PD-1/LAG3、CD20/CD3、HER2/CD3、HLA-A2-WT1/CD3、TYRP1/CD3、FcRH5/CD3、CEA/CD3、FAP/CD40，其中6款均與CD3靶點(diǎn)相關(guān)。羅氏對CD3的偏愛不難理解，在Mosunetuzumab上市前，全球已上市的五款雙抗中，已有兩款雙抗設(shè)計(jì)均含有CD3靶點(diǎn)，分別是Trion Pharma靶向CD3/EpCAM的Removab(Catumaxomab)和安進(jìn)靶向CD3/CD19的Blincyto(Blinatumomab)。兩款涉及CD3靶點(diǎn)雙抗的上市，無形中增加了羅氏對CD3靶點(diǎn)的信心。而在眾多涉及CD3靶點(diǎn)的雙抗中，羅氏最看重的雙抗依次是靶向CD20/ CD3、FcRH5/CD3、PD1/TIM3、PD1/LAG3和HLA-A2-WT1/CD3的產(chǎn)品。其中，靶向CD20/CD3的產(chǎn)品有兩個(gè)，分別是Mosunetuzumab和Glofitamab。此外，靶向FcRH5/CD3的RG6160、靶向PD-1/TIM3的RG7769、靶向PD-1/LAG3的RG6139、靶向HLA-A2-WT1/CD3的RG6007也都是羅氏雙抗管線中布局的重點(diǎn)。都說單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺。羅氏也早早開始了多個(gè)雙抗平臺技術(shù)的布局。如雙抗基礎(chǔ)平臺Knobs-into-Holes(KiH)、ART-Ig平臺，并且，羅氏還在這一技術(shù)的基礎(chǔ)上開發(fā)了FAST-Ig技術(shù)平臺，此外還有CrossMab平臺。這些技術(shù)平臺已經(jīng)為羅氏的藥物研發(fā)貢獻(xiàn)力量，如羅氏的Vabysmo、Glofitamab即出身于CrossMab平臺。同時(shí)，羅氏還不斷對雙抗平臺技術(shù)進(jìn)行更新迭代，其高通量雙特異抗體篩選平臺 FORCE、前藥雙抗平臺Pro-TCB、PACE等接連問世，顯示其在雙抗領(lǐng)域的優(yōu)勢競爭力。03 尋找1+1>2的下一個(gè)風(fēng)口“能夠在療效與安全性上優(yōu)于單抗且達(dá)到單抗無法達(dá)到的臨床優(yōu)勢，即1+1>2?！?/span>有國內(nèi)雙抗研發(fā)企業(yè)負(fù)責(zé)人這樣認(rèn)為。單抗與雙抗，從字面意義上便可區(qū)分開來。單抗只能用于抑制某一個(gè)或一類靶點(diǎn)，雙抗則是通過聯(lián)用的方式同時(shí)抑制兩個(gè)或兩類靶點(diǎn)，通過藥物聯(lián)用達(dá)到單藥無法達(dá)到的治療的效果。雙抗的這一特性也讓圍繞雙靶點(diǎn)排列組合出現(xiàn)了更多可能性：能否實(shí)現(xiàn)更廣的適應(yīng)證覆蓋、達(dá)到更高的緩解率，甚至是降低不良反應(yīng)的發(fā)生。全球已有超過一百款雙抗藥物處于各個(gè)臨床階段，但截止目前，只有6個(gè)產(chǎn)品獲批上市。而在2021年之前，僅有4款，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作為全球首個(gè)商業(yè)化的雙抗藥物Removab(catumaxomab)，靶點(diǎn)為CD3/EpCAM，適應(yīng)證為惡性腹水，2009年首次在德國上市，后來因銷售不佳及副作用等原因于2017年退市。換句話說，在很長一段時(shí)間內(nèi)，全球僅有3款上市銷售的雙抗產(chǎn)品，讓這一領(lǐng)域顯得更加冷清。不過，這也從另一個(gè)角度證明了雙抗產(chǎn)品的研發(fā)門檻更高，面臨著更多開發(fā)復(fù)雜、技術(shù)壁壘高的問題，對雙抗研發(fā)企業(yè)而言，針對技術(shù)平臺和靶點(diǎn)選擇等方面，有著更高的要求與挑戰(zhàn)。距離上一個(gè)雙抗獲批上市4年后，2021年相繼有兩款雙抗藥物上市。全球第四款雙抗藥物來自強(qiáng)生的EGFR/C-MET雙抗Rybrevant。Rybrevant是一種全人EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(MET)雙特異性抗體，5月被FDA批準(zhǔn)用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。第五款藥物則是來自基因泰克的VEGF/Ang2雙抗Faricimab，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和糖尿病性黃斑水腫(DME)，也是羅氏上市的第二款雙抗藥物。隨著雙抗藥物在臨床中優(yōu)勢的不斷顯現(xiàn)，雙抗藥物正在迎來新的風(fēng)口。全球范圍內(nèi)，跨國藥企圍繞雙抗的研究，尤其是在臨床I期階段的研究占比大幅提升。從靶點(diǎn)來看，圍繞CD3的雙抗研發(fā)是熱門之一，PD-1/PD-L1作為腫瘤免疫治療基石通路，同樣有雙抗產(chǎn)品以此為靶點(diǎn)；CD19、BCMA作為血液腫瘤領(lǐng)域重要生物標(biāo)志物，也有雙抗產(chǎn)品布局。圍繞雙抗藥物的研發(fā)，也是國內(nèi)藥企的熱情所在。百濟(jì)神州、信達(dá)生物、宜明昂科、君實(shí)生物、岸邁生物、康方生物、康寧杰瑞、再鼎醫(yī)藥等頭部創(chuàng)新藥企均有所布局。據(jù)其中，百濟(jì)神州的雙抗產(chǎn)品管線多來自安進(jìn)、Zymeworks等公司的許可引進(jìn)；信達(dá)生物則圍繞眼科領(lǐng)域開展雙抗的研究；宜明昂科圍繞CD47靶點(diǎn)進(jìn)行布局；君實(shí)生物的JS201則為全球首個(gè)PD-1/TGF-β雙抗。從臨床進(jìn)展來看，目前國內(nèi)的大部分雙抗藥物研發(fā)還處I期臨床階段。當(dāng)然，也有較早開始雙抗產(chǎn)品布局的公司已進(jìn)入到III期臨床階段。如經(jīng)典的免疫“黃金搭檔”，PD-1/CTLA-4這對靶點(diǎn)，康寧杰瑞的KN046已進(jìn)入III期臨床階段；恒瑞的PD-L1/TGFβ雙抗、百濟(jì)神州的HER2/HER2雙抗，均已進(jìn)入III期臨床。就在今年4月，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）首次發(fā)布了針對雙抗產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則，就臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制、最佳給藥策略、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、免疫原性、生物標(biāo)志物開發(fā)等方面提出了說明。當(dāng)前，國內(nèi)僅有羅氏的Hemlibra和安進(jìn)的Blincyto兩款雙抗獲批上市。同時(shí)，國內(nèi)大約有80款雙抗藥物處于臨床階段，其中近一半的研究靶點(diǎn)集中在PD-1/L1。業(yè)內(nèi)看來，CDE出臺這一指導(dǎo)原則一方面是對國內(nèi)藥企開展雙抗藥物開發(fā)的認(rèn)可和鼓勵(lì)，另一方面也是在規(guī)范研發(fā)秩序，減少盲目的扎堆行為，避免PD-1/L1單抗的紅海廝殺與內(nèi)卷局面再次上演。
文章來源：E藥經(jīng)理人
