自2015年深化醫(yī)療改革以來，中國創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷了從仿制藥轉(zhuǎn)向真正做創(chuàng)新藥的發(fā)展過程，中美的創(chuàng)新藥差距也正在逐漸縮小。但由于老牌跨國藥企利用先發(fā)優(yōu)勢，在各大關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域布下專利壁壘，中國創(chuàng)新藥始終慢人一步。
PROTAC的概念最早是在2001年被提出，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，開辟了一個全新的小分子藥物領(lǐng)域，但直到2019年第一款PROTAC藥物才進(jìn)入臨床，目前全球沒有PROTAC藥物上市。今年1月30日，國家九部門聯(lián)合發(fā)布《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，將包括PROTAC技術(shù)在內(nèi)的前沿核心技術(shù)和藥物納入其中，從政策層面給予支持。
PROTAC：革命性技術(shù)
近年來，單抗、雙抗、ADC等關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)和突破，讓大分子藥物成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點，小分子藥物由于難以解決靶點不可成藥和耐藥性的難題，發(fā)展受到限制。
PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)，讓小分子藥物再度成為研發(fā)的熱點，小分子藥物的競爭格局或?qū)⒂瓉砀锩缘母淖?，其背后的市場價值高達(dá)萬億。
PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合體，由三部分組成:靶點蛋白配體，E3連接酶配體，以及中間通過合適的連接體（linker）連接。PROTAC將具有蛋白降解作用的泛素E3連接酶募集至靶蛋白表面，利用人體自身的天然蛋白處理系統(tǒng)(泛素-蛋白酶體系統(tǒng))選擇性、有效地降解和清除致病蛋白。
與傳統(tǒng)小分子藥物相比，PROTAC的優(yōu)勢包括：
與傳統(tǒng)小分子或抗體局限于單個可識別的活性位點不同，PROTAC靶向蛋白質(zhì)降解可以通過靶蛋白表面上的任何結(jié)合位點介導(dǎo)，更容易開發(fā)簡單有效和選擇性高的配體，作用于一些傳統(tǒng)意義上的不可成藥的靶點。
2019年，Arvinas研發(fā)的ARV-110獲得FDA快速通道批準(zhǔn)，成為全球首個進(jìn)入臨床試驗的PROTAC藥物，并在臨床試驗中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù)，PROTAC藥物研發(fā)正式進(jìn)入了臨床轉(zhuǎn)化時代。
隨著ARV-110、ARV-471等一系列PROTAC藥物臨床數(shù)據(jù)的披露，PROTAC藥物的有效性和安全性得到了人體上的驗證，這一可能重塑小分子藥物格局的革命性技術(shù)迅速引來資本市場關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年全球范圍內(nèi)，蛋白降解療法（含PROTAC、分子膠、LYTAC等技術(shù)）相關(guān)的融資事件共有33起，融資總額約379億元。
從小分子靶向藥到單抗、雙抗、ADC藥物，再到核酸藥物、細(xì)胞療法，誰能率先掌握最新技術(shù)，就能引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。盡管Arvinas產(chǎn)品率先進(jìn)入臨床II期，但領(lǐng)先并不明顯，隨著國內(nèi)外大藥企紛紛加速布局PROTAC技術(shù)，誰能拔得頭籌，猶未可知。
國產(chǎn)PROTAC：已在第一梯隊
由于PROTAC技術(shù)理論提出時間較晚，領(lǐng)頭羊Arvinas成立僅9年，首款PROTAC藥物進(jìn)入臨床僅3年，相較于抑制劑、抗體、細(xì)胞療法等領(lǐng)域，國內(nèi)與國外在PROTAC領(lǐng)域的差距算是最小的。
據(jù)統(tǒng)計，目前進(jìn)入臨床試驗階段PROTAC藥物約有19個，國產(chǎn)PROTAC占有7個。其中珃諾生物的RNK05047已經(jīng)推進(jìn)至臨床I/II期，與Arvinas處于同一階段。
其他國內(nèi)布局PROTAC技術(shù)的藥企超過20家，擁有臨床在研產(chǎn)品的有6家，分別是珃諾生物、海思科、開拓藥業(yè)、百濟(jì)神州、冰洲石生物、海創(chuàng)藥業(yè)。
海思科對PROTAC技術(shù)的探索已超過三年，至今已布局超過10個早期項目，提交專利30余項。其研發(fā)的HSK29116是一款靶向BTK的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物，2021年4月獲批臨床，是國內(nèi)第一款提交臨床申報的PROTAC藥物。
開拓藥業(yè)的GT20029是國內(nèi)第二款獲批臨床的PROTAC藥物，于2021年4月和7月分別獲國家藥監(jiān)局和美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗，用于雄激素性脫發(fā)和痤瘡的治療。
百濟(jì)神州的BGB-16673同樣也是一款靶向BTK的蛋白降解劑，是百濟(jì)神州首個基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開發(fā)且進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品。臨床前模型顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。
冰洲石生物是一家專注于利用人工智能從事新藥研發(fā)的Biotech，目前已有兩款PROTAC藥物進(jìn)入臨床。其中AC0682是首波利用AI算法平臺研發(fā)并臨床試驗的ROTAC藥物，冰洲石生物利用AI算法能夠快速識別出潛在的臨床候選藥物，縮短臨床前研發(fā)時間，尤其是類似PROTAC的復(fù)雜化合物。
海創(chuàng)藥業(yè)是國內(nèi)較早進(jìn)行PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè)，其HP518與Arvinas的ARV-110類似，靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌，目前這一領(lǐng)域存在極大未滿足的臨床需求。
除了創(chuàng)新藥企，藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術(shù)的布局。
其中藥明康德早在2014年就布局了全球領(lǐng)先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺，通過這一技術(shù)平臺為全球眾多的Biotech賦能。據(jù)悉，進(jìn)入臨床的PROTAC分子，50％與藥明康德合作，其中就包括領(lǐng)頭羊Arvinas。
從目前在研的PROTAC管線來看，無論是管線數(shù)量、質(zhì)量、臨床進(jìn)度、還是技術(shù)實力，國內(nèi)企業(yè)在PROTAC領(lǐng)域都有與國外企業(yè)一較高下的實力。
當(dāng)然，我們也要清醒的認(rèn)識到，對PROTAC藥物的開發(fā)才剛剛開始，除腫瘤外，還有更多治療其他疾病的潛力有待探索，要想在這場全新的技術(shù)革命中取得先機(jī)，還需要更多的企業(yè)和資本參與。
風(fēng)口之下：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存
在革命性的技術(shù)面前，資本表現(xiàn)得比藥企更積極。
Arvinas于2018年在美國納斯達(dá)克上市后，在尚無產(chǎn)品上市的情況下，市值一度超過200億元。
2018-2021年全球PROTAC融資額超過40億美元，合作投入超過125億美元。2021年新增的投資超過了前三年總和的60%。國內(nèi)的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了探究PROTAC技術(shù)的相關(guān)公司融資。
在此背景下，2021年，除上市公司外，國內(nèi)有超13家PROTAC相關(guān)企業(yè)完成了數(shù)千萬至億元融資。
傳統(tǒng)小分子藥物分子量小于500道爾頓，但PROTAC藥物的分子量在700—1100道爾頓左右，導(dǎo)致絕大多數(shù) PROTAC 分子具有溶解度差，滲透性差，吸收差，口服生物利用度低等缺點。
PROTAC 分子比傳統(tǒng)小分子藥物更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致更多的潛在代謝位點，進(jìn)而有代謝穩(wěn)定性差的缺點。
連接體的長度以及結(jié)合位置都會影響到PROTAC的降解能力，目前連接體的選擇仍然以經(jīng)驗為主，如何合理地設(shè)計PROTAC分子目前仍缺乏相應(yīng)的理論基礎(chǔ)指導(dǎo)。
除此之外，是否存在新的耐藥性、E3泛素連接酶較少等問題，都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問題。
創(chuàng)新藥研發(fā)就是要去解決問題、探索未知，同時也伴隨著失敗的風(fēng)險，最終的成功都是建立在對一次次失敗的總結(jié)基礎(chǔ)上。因此，中國創(chuàng)新藥要想在PROTAC領(lǐng)域趕超國外，人才、資金、政策缺一不可。
回顧生物醫(yī)藥發(fā)展歷史長河，新概念、新技術(shù)的出現(xiàn)，不僅為治愈疾病、延長人類壽命提供新的方法，也能極大推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。面對PROTAC技術(shù)帶來的新機(jī)遇，中國創(chuàng)新藥正在迎頭趕上。
文章來源：同寫意
