50%患者癌癥復(fù)發(fā)，“通用型”CAR-T療法遭遇滑鐵盧？

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復(fù)發(fā)率50%？

情況并沒有那么糟糕

既然Caribou在公布6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)后，引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)于“通用型”CAR-T療法的質(zhì)疑，那么我們就必須從這份數(shù)據(jù)開始復(fù)盤，從而找到數(shù)據(jù)背后的意義。

根據(jù)Caribou披露的數(shù)據(jù)，共有6名患者參與CB-010的試驗(yàn)。在給藥初期，這些患者的癥狀均有所緩解，ORR達(dá)100%，完全緩解率（CR）達(dá)83.3%（n=5/6）。

然而，從第3個(gè)月開始，逐漸有患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況，到第6個(gè)月，又有兩名接受治療的患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。因此，盡管初期ORR 100%，但CB-010最終卻收獲了50%的癌癥復(fù)發(fā)率這樣一個(gè)讓人失望的數(shù)據(jù)。

不過，透過現(xiàn)象看本質(zhì)，這50%的復(fù)發(fā)率真得客觀嗎？或許未必。

在Caribou進(jìn)行的整個(gè)1期ANTLER試驗(yàn)中，不僅存在樣本容量小，僅有6名患者的問題，而且這6名患者還分散在濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）以及原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）這四大適應(yīng)癥中。

這樣的數(shù)據(jù)意味著，Caribou的這次1期試驗(yàn)，追求的就是CB-010對(duì)各適應(yīng)癥的初期反應(yīng)，并未對(duì)不同適應(yīng)癥進(jìn)行差異化設(shè)計(jì)。

基于這樣的背景，實(shí)際癌癥復(fù)發(fā)率這項(xiàng)數(shù)據(jù)的意義并不大，并不能算作CB-010的失敗，相反其不俗的緩解率和極低的副作用，反而證明CB-010有望應(yīng)用于這四大適應(yīng)癥中。

全球經(jīng)濟(jì)環(huán)境趨緊的背景下，市場(chǎng)因CB-010數(shù)據(jù)而拋售是可以理解的，但如若將這次初級(jí)試驗(yàn)歸結(jié)為“通用型”CAR-T療法的滑鐵盧，將“通用型”CAR-T療法的未來徹底抹殺，那是有失公允的。

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究竟是何原因?qū)е铝耸。?/strong>

凡事皆有因果，盡管我們認(rèn)同CB-010的機(jī)會(huì)，但同時(shí)也無法忽略1期試驗(yàn)高復(fù)發(fā)率的事實(shí)，拋開各種客觀因素不談，究竟是何原因?qū)е铝薈B-010的失敗呢？

經(jīng)過系統(tǒng)分析，我們認(rèn)為在緩解率極為優(yōu)秀的情況下，CB-010出現(xiàn)如此高復(fù)發(fā)率的原因可能有兩方面：劑量和設(shè)計(jì)。

一直以來，副作用始終是阻礙CAR-T療法發(fā)展的主要原因之一。無論是自體CAR-T療法還是“通用型”CAR-T療法，副作用都是FDA和藥企最先考慮的因素。

在Caribou之前，“通用型”CAR-T療法的“老師傅”Cellectis公司和Allogene公司就都曾因副作用問題，而被FDA暫停臨床試驗(yàn)；自體CAR-T療法方面，Juno的明星療法JCAR015也是因安全問題而被迫終止。

對(duì)于“通用型”CAR-T療法而言，其細(xì)胞本就是來自于體外，如果操作不慎，很容易引發(fā)機(jī)體排異反應(yīng)，因此為了保障試驗(yàn)的安全性，Caribou僅采用了4000萬個(gè)CAR-T細(xì)胞的保守劑量。

很多朋友可能對(duì)4000萬個(gè)細(xì)胞的劑量沒有太多概念，這么說吧，人類第一次“通用型”CAR-T療法被應(yīng)用于一個(gè)名叫蕾拉的“白天”嬰兒身上，而當(dāng)時(shí)的劑量則是5000萬個(gè)細(xì)胞單位，Caribou所用的劑量甚至比人類最初的應(yīng)用還要低20%。

較低的給藥劑量很有可能是CB-010的1期試驗(yàn)中，患者后續(xù)癌癥復(fù)發(fā)的原因所在。

除了給藥濃度，CB-010還可能存在CAR細(xì)胞設(shè)計(jì)上的缺陷。因?yàn)樵谠O(shè)計(jì)上，Caribou并沒有在規(guī)避宿主自體免疫反應(yīng)方面，給出一個(gè)完美的解決方案。

作為市場(chǎng)中第一款敲除PD-1基因的“通用型”CAR-T療法，它降低了抗腫瘤免疫，進(jìn)一步增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，能夠更有效的減少腫瘤的體積。

然而，CB-010雖敲除了PD-1基因，但在避免移植物抗宿主反應(yīng)方面，似乎其做得并不夠好。

由于CAR-T療法通過抗體識(shí)別腫瘤，并不需要TCR基因進(jìn)行識(shí)別，因此行業(yè)中往往采用敲除TCR的方法來降低CAR-T細(xì)胞由TCR帶來的影響，CB-010也選擇了這一做法。但在另一關(guān)鍵基因MHC1上，CB-010卻并未采用特殊的方法進(jìn)行處理。

從理論上看，由于CAR-T細(xì)胞中存在MHC1基因，導(dǎo)致它很容易被患者體內(nèi)的T細(xì)胞攻擊，導(dǎo)致濃度降低從而失去抑制腫瘤的能力；另一方面，如果敲除掉MHC1這個(gè)基因，CAR-T細(xì)胞又會(huì)遭遇NK細(xì)胞的攻擊，同樣可能無法發(fā)揮好的效果。

實(shí)際上，“通用型”CAR-T療法對(duì)于MHC1基因的處理是十分值得探討的，目前這塊的研究也并不充分。CB-010選擇保留MHC1基因，這樣做可以減少使用CRISPR工具所造成的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也可能是造成癌癥復(fù)發(fā)的原因所在。

盡管我們?cè)谶@里分析了這么多，但CB-010的療效依然需要后續(xù)的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

如果CB-010的癌癥復(fù)發(fā)僅僅因?yàn)閯┝坎蛔?，那么增加?duì)照試驗(yàn)找到合適的劑量即可，但如果CB-010最終是因?yàn)榛蛟O(shè)計(jì)的缺陷，那么Caribou就只能回爐重造了。

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對(duì)于創(chuàng)新應(yīng)該多一些包容

目前，僅僅因?yàn)樵缙诘臄?shù)據(jù)就對(duì)CB-010給出失敗的定義，這樣的做法并不客觀。實(shí)際上，在Caribou公司看來，近期公布的數(shù)據(jù)不僅不是壞消息，反而堅(jiān)定了其后續(xù)試驗(yàn)的信心。

Caribou在4000萬個(gè)CAR-T細(xì)胞濃度下，就實(shí)現(xiàn)了初期ORR達(dá)100%，且到目前為止，整個(gè)臨床試驗(yàn)的安全性也是很不錯(cuò)的。

整個(gè)試驗(yàn)周期中，僅有疫苗患者出現(xiàn)短期的3級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（CRS），并在39個(gè)小時(shí)內(nèi)消退，此外就只有兩名患者患有1級(jí)的CRS。

放眼未來，Caribou即將開始招募第二劑量水平的患者，也就是給藥量從4000萬提升至8000萬，希望通過增加劑量的方式，推動(dòng)藥效更加持久，而屆時(shí)的數(shù)據(jù)才更有代表性。

但幾乎在CB-010披露高復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)的同時(shí)，諾華的傳統(tǒng)CAR-T療法Kymriah也公布了長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

具體來看，Kymriah療法5年總生存率（OS）為55%（95% CI：43-66），而5年無事件生存率（EFS）則為42%（95% CI：29-54）。試驗(yàn)長(zhǎng)期追蹤結(jié)果顯示有82%（95% CI：72-90）的病患出現(xiàn)緩解。

兩相對(duì)比，CB-010的悲觀情緒被進(jìn)一步放大，甚至有不少投資者認(rèn)為，“通用型”CAR-T療法永遠(yuǎn)不會(huì)取代自體CAR-T療法。

盡管CB-010存在失敗的可能，但哪一次的創(chuàng)新不是建立在失敗的基礎(chǔ)上呢？對(duì)于勇于創(chuàng)新的產(chǎn)品而言，實(shí)則我們應(yīng)該給予它們更多的包容。

例如如今療效穩(wěn)定的自體CAR-T技術(shù)，也是經(jīng)歷過數(shù)次迭代才產(chǎn)生的最終樣子，如果沒有之前的數(shù)次努力，或許就不會(huì)有如今的CAR-T技術(shù)。

30年前，第一代CAR-T技術(shù)誕生，然而它是一種基于CD3-ζ鏈的 CAR-T 細(xì)胞，雖然該 CAR-T 細(xì)胞具有激活 T 細(xì)胞的特點(diǎn)，但卻不包含共刺激分子，這導(dǎo)致其在體內(nèi)的持續(xù)擴(kuò)增有限，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。而后，業(yè)界不斷完善CAR-T細(xì)胞，才有了如今成熟的CAR-T療法。

聚焦當(dāng)下，抑制CAR-T療法發(fā)展的不是療效，而是效率。動(dòng)輒上百萬的醫(yī)藥費(fèi)用，導(dǎo)致這種療法無法走入大眾之中，降低價(jià)格乃是大勢(shì)所趨。

此種背景下，“通用型”CAR-T療法省掉從患者身體提取T細(xì)胞的過程，不僅能讓整個(gè)CAR-T細(xì)胞培育過程大幅縮短，甚至可以讓企業(yè)根據(jù)患者的情況，提前規(guī)劃CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)能，從而形成規(guī)模效應(yīng)降低成本。

降低成本，是CAR-T療法未來發(fā)展的必經(jīng)之路，而“通用型”CAR-T療法是目前行業(yè)內(nèi)最佳的選擇方案。

且不論Caribou的CB-010尚有成功的機(jī)會(huì)，就算CB-010真的因癌癥復(fù)發(fā)率而失敗，那么它也是一次對(duì)于創(chuàng)新的很好嘗試，并且具備進(jìn)一步產(chǎn)品迭代的可能?；蛟S市場(chǎng)是最敏感的，但它卻并不總是對(duì)的，對(duì)于創(chuàng)新企業(yè)而言，需要行業(yè)內(nèi)更多的包容與肯定。