疫情下，AI正在打造藥物研發(fā)的新常態(tài)，加速新冠口服藥研發(fā)

最先在美國獲準(zhǔn)投入使用的輝瑞新冠肺炎口服藥Paxlovid被WHO稱為“目前為止治療高?；颊叩淖詈眠x擇”并在全球多個(gè)國家和地區(qū)陸續(xù)獲批上市。輝瑞6月7日宣布斥資1.2億美元來大幅增加Paxlovid在美國的產(chǎn)量，預(yù)計(jì)其2022年的銷售額將達(dá)到預(yù)期的220億美元。Paxlovid的成功與它突出的治療效果和迅速的研發(fā)上市密不可分。而它的背后，有晶泰科技AI算法的加速與護(hù)航，僅用6周就完成了傳統(tǒng)上需要數(shù)月的研發(fā)任務(wù)。

疫情之下，藥物創(chuàng)新競爭越發(fā)白熱化，AI是否已經(jīng)潛移默化地創(chuàng)造著藥物研發(fā)的新常態(tài)？在AI制藥賽道持續(xù)火熱的發(fā)展浪潮之下，AI制藥在助力藥物研發(fā)的過程中落地情況到底如何？晶泰科技作為AI制藥領(lǐng)域的代表性企業(yè)，頻頻宣布藥企合作與孵化的消息，動(dòng)脈網(wǎng)與晶泰科技的兩位核心團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行了對(duì)話，一探AI制藥賽道的發(fā)展動(dòng)向。

Paxlovid是一款蛋白酶抑制劑，其主要成分為化合物PF-07321332，對(duì)已知可感染人類的所有冠狀病毒都表現(xiàn)出抗病毒活性。據(jù)早前公布的II/III期臨床結(jié)果顯示，Paxlovid在輕至中度癥狀、具有重癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，可將住院和死亡率降低89%。今年2月，Paxlovid 獲得國家藥監(jiān)局應(yīng)急審評(píng)審批，并于3月納入國家醫(yī)保，在抗擊疫情的一線發(fā)揮著重大作用。

據(jù)晶泰科技介紹，這款藥物背后有其AI制藥算法的加速。作為全球第一款獲得FDA批準(zhǔn)上市的固態(tài)口服藥，在Paxlovid的研發(fā)過程中，輝瑞團(tuán)隊(duì)選擇與晶泰科技深度合作，利用晶泰科技的AI預(yù)測算法結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，將傳統(tǒng)上需要至少數(shù)月的研發(fā)周期縮短到6周，協(xié)助輝瑞快速確定適用于后續(xù)藥物開發(fā)和生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)晶型。

晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇博士介紹說，晶泰科技與輝瑞自2017年以來一直有長期戰(zhàn)略合作，其中包括一套為輝瑞量身定制的小分子藥物模擬算法平臺(tái)?！拜x瑞團(tuán)隊(duì)在探索智能化研發(fā)方法上有開放的態(tài)度和行業(yè)領(lǐng)先的成功經(jīng)驗(yàn)。這使得我們的AI預(yù)測方法得以快速落地、并獲得廣泛的使用?！睋?jù)張佩宇介紹，目前，晶泰科技已建立起一整套智能算法、自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)緊密結(jié)合的“三位一體”的藥物研發(fā)體系。在Paxlovid的研發(fā)合作中，正是晶泰科技的智能算法與輝瑞科學(xué)家完成的濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相互印證，結(jié)合中美兩支研發(fā)專家團(tuán)隊(duì)對(duì)研究結(jié)果的專業(yè)解讀和快速?zèng)Q策，共同實(shí)現(xiàn)了研發(fā)周期的大幅縮短，讓這一新冠藥物在更短的時(shí)間完成超過行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的詳盡研究，并早日進(jìn)入后續(xù)的開發(fā)步驟。

作為AI制藥領(lǐng)域最受資本市場青睞的獨(dú)角獸企業(yè)之一，晶泰科技數(shù)億美金的總?cè)谫Y額全球領(lǐng)先，為大量AI制藥企業(yè)趟出一條路。不過，揭去該公司亮麗的“吸金”外殼，是什么樣的能力和特質(zhì)使得眾多國內(nèi)外藥企紛紛開啟與晶泰的藥物發(fā)現(xiàn)合作？

算法、算力、數(shù)據(jù)是人工智能發(fā)展的三大核心要素。晶泰科技作為最早進(jìn)入AI藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新企業(yè)之一，在2018年就提出了“數(shù)字孿生”的研發(fā)體系理念——讓算法世界與真實(shí)世界逐步趨近完美映射。晶泰科技宣布將通過自建實(shí)驗(yàn)室，自主掌握獲取豐富的藥物研發(fā)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的能力，結(jié)合量子力學(xué)計(jì)算，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)探索與藥物模擬算法的高效交互迭代，支持其算法的持續(xù)創(chuàng)新與升級(jí)。

最近，在動(dòng)脈網(wǎng)等主辦的VB100大會(huì)ITBT（數(shù)字化醫(yī)藥研發(fā)）分論壇上，張佩宇表示，晶泰科技在過去幾年內(nèi)建立了智能計(jì)算、自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)三位一體的智能化、自動(dòng)化藥物研發(fā)體系。其中包括一套上千平米的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室，通過干濕實(shí)驗(yàn)的閉環(huán)可以顯著降低實(shí)驗(yàn)的成本和周期，及時(shí)獲取高精度的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并反饋給算法平臺(tái)。

“目前，數(shù)據(jù)已成為人工智能藥物研發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸。我們認(rèn)為，自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)將會(huì)是這個(gè)瓶頸的解決之道，而晶泰科技很早就開始在這個(gè)領(lǐng)域做出布局和探索?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">張佩宇介紹道，晶泰科技是業(yè)內(nèi)少數(shù)已掌握獨(dú)立獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、完成實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證能力的AI制藥企業(yè)，這為AI在藥物研發(fā)中的切實(shí)落地與可靠交付提供了保障。晶泰科技通過自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)與AI的結(jié)合，可以幫助科學(xué)家跨越傳統(tǒng)研發(fā)的一些限制，更快地摘取更好、更有難度的那些“高懸或隱藏的果實(shí)”。

“藥物研發(fā)的核心是實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)與探索，而我們?cè)谧龅?，就是用大量高精度的?jì)算預(yù)測，快速完成傳統(tǒng)研發(fā)無法實(shí)現(xiàn)的海量試錯(cuò)，在更大的化學(xué)空間完成虛擬篩選，快速聚焦最有潛力的候選分子，減少高達(dá)90%的實(shí)驗(yàn)需要，從而提高研發(fā)效率。而自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)，可以進(jìn)一步降低實(shí)驗(yàn)的人力和時(shí)間成本，并形成算法與數(shù)據(jù)的閉環(huán)?！?/span>

今年 4 月初，晶泰科技宣布與正大天晴在高難度抗腫瘤新藥的合作中取得重要進(jìn)展，僅用原計(jì)劃 50% 的時(shí)間就達(dá)成了重要研發(fā)里程碑。而晶泰科技，正是在智能化自動(dòng)化與專家經(jīng)驗(yàn)三位一體的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的助力下，在疫情之下保證研發(fā)的交付。張佩宇預(yù)測，藥物研發(fā)將在自動(dòng)化與智能化工具的推動(dòng)下，從“勞動(dòng)密集型”向“計(jì)算密集型”和“自動(dòng)化密集型”轉(zhuǎn)變，AI制藥公司有機(jī)會(huì)以有限的資源投入撬動(dòng)巨大的藥物研發(fā)市場。

動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，僅2021年，晶泰就陸續(xù)官宣了包括加科思、思路迪、京新藥業(yè)、勤浩醫(yī)藥、新格元、Geode Therapeutics、PhoreMost等16家國內(nèi)外藥企在內(nèi)的18項(xiàng)藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的重磅合作和進(jìn)展，涉及從腫瘤到精神類疾病、自身免疫疾病領(lǐng)域，從小分子創(chuàng)新藥到大分子單抗、多肽、ADC等多個(gè)研發(fā)種類。據(jù)晶泰科技介紹，到2022年，其國內(nèi)外藥企客戶已超過140家，自動(dòng)化智能化平臺(tái)正同時(shí)支持超60個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目。

晶泰科技董事長溫書豪介紹，晶泰科技的合作方主要可以分為三大類——國際大藥企，中國實(shí)力藥企，和創(chuàng)新型的生物醫(yī)藥公司。國外的大型藥企，具備豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和管線布局，有明確的痛點(diǎn)與直接的需求，并密切關(guān)注創(chuàng)新公司與前沿的“賦能技術(shù)（enabling technology）”的發(fā)展。搜索晶泰科技（XtalPi）的學(xué)術(shù)論文，不乏艾伯維、強(qiáng)生、阿斯利康等全球大藥企的合作。

溫書豪介紹，在與這類企業(yè)的商務(wù)合作中，訂單從0到1 的過程最艱難多磨，但含金量也高。比如，晶泰科技曾花費(fèi)大半年的時(shí)間，一項(xiàng)項(xiàng)地通過某國際藥企嚴(yán)格而細(xì)致的數(shù)據(jù)安全審查?！拔覀兊难邪l(fā)不涉及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)據(jù)，所以只跟藥物本身的研發(fā)數(shù)據(jù)打交道。這些數(shù)據(jù)來自公開數(shù)據(jù)庫、合作方，和我們自己的實(shí)驗(yàn)與計(jì)算積累。在平臺(tái)搭建之初，我們就充分考慮了信息安全，每年也會(huì)通過權(quán)威的行業(yè)審查認(rèn)證。但藥企的要求比認(rèn)證機(jī)構(gòu)更加嚴(yán)格。”也正是這些藥企，幫助晶泰科技在早期實(shí)現(xiàn)了算法的打磨和平臺(tái)、技術(shù)的驗(yàn)證?！耙坏@得他們的認(rèn)可，對(duì)方對(duì)你的技術(shù)和團(tuán)隊(duì)建立起信任，再往下推進(jìn)就順利得多?！睖貢澜榻B，隨著項(xiàng)目的交付和技術(shù)的驗(yàn)證，這些藥企成為晶泰的復(fù)購客戶，并逐步擴(kuò)大合作規(guī)模和領(lǐng)域。

第二類是中國的實(shí)力藥企，這些企業(yè)有強(qiáng)大的藥物開發(fā)、生產(chǎn)、銷售能力和經(jīng)驗(yàn)，隨著國家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的政策陸續(xù)出臺(tái)，面臨創(chuàng)新轉(zhuǎn)型和獲得新管線的機(jī)遇與壓力，而AI的新藥從頭發(fā)現(xiàn)能力與他們?cè)谘邪l(fā)后期的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域高度契合，可以為這類企業(yè)從源頭擴(kuò)大管線的閘口；而晶泰科技的“一站式新藥研發(fā)服務(wù)”讓AI流程與傳統(tǒng)研發(fā)流程順暢地銜接——晶泰從藥企拿到靶點(diǎn)，交付已經(jīng)獲得實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的臨床前候選化合物，藥企進(jìn)一步完成IND與臨床申報(bào)工作。

第三類則是創(chuàng)新生物公司。溫書豪表示，目前藥物研發(fā)的很多創(chuàng)新來自創(chuàng)新型生物科技公司，這包括一些學(xué)界頂級(jí)研究者對(duì)自己科研成果的轉(zhuǎn)化。這些企業(yè)需要快速地完成理念驗(yàn)證，拿到具有說服力的里程碑?dāng)?shù)據(jù)，才能爭取到資金和資源將項(xiàng)目繼續(xù)推進(jìn)，向?qū)＠退幬锕芫€資產(chǎn)轉(zhuǎn)化。而AI低成本、高效率，可靠交付的優(yōu)勢(shì)正與他們的需求不謀而合。“智能化自動(dòng)化的研發(fā)工具交給有經(jīng)驗(yàn)的專家，更能發(fā)揮出價(jià)值。我們格外注重與真正具有創(chuàng)新能力的biotech的合作，賦能行業(yè)的源頭創(chuàng)新?！?/span>

2021年10月，基于疾病模型的癌癥創(chuàng)新靶向藥研發(fā)公司希格生科（Signet Therapeutics）宣布完成天使+輪近千萬美元融資，成立不到一年時(shí)間，已累計(jì)募集超億元融資，成為新一批快速成長起來的“小而美”的創(chuàng)新藥公司。同時(shí)宣布的還有與晶泰科技的再次合作，延續(xù)“AI藥物發(fā)現(xiàn)+疾病模型平臺(tái)”的藥物研發(fā)模式，開發(fā)全新的首創(chuàng)新藥管線。

與晶泰科技深度綁定，希格生科創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張海生博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，他看中的不僅僅是AI制藥的效率提升：從希格生科給定靶點(diǎn)，到晶泰交付首創(chuàng)新藥的候選化合物，僅花費(fèi)了半年多時(shí)間。據(jù)張海生介紹，如果利用傳統(tǒng)的藥物篩選的方法，這一過程至少要推遲一年到一年半。

一個(gè)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，往往能催生一批創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入管線。想要跑贏競爭者，更早拿到有臨床潛力的分子，是越來越多藥企選擇AI藥物發(fā)現(xiàn)的一大原因。然而“快”僅是一方面，“更重要的，在于AI對(duì)‘質(zhì)’的提升。”張海生介紹，希格生科研究的是一款針對(duì)彌漫性胃癌的全新靶標(biāo)，其結(jié)構(gòu)對(duì)于傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)來說有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。但他認(rèn)為，“靶點(diǎn)有難度未必是一件壞事。AI不受現(xiàn)有小分子庫的限制，能創(chuàng)造出de novo（全新）骨架的分子，還能提早預(yù)測和優(yōu)化與臨床表現(xiàn)相關(guān)的分子成藥性質(zhì)，在創(chuàng)新性、速度、分子表現(xiàn)上都有明顯的優(yōu)勢(shì)?！?/strong>

目前，由希格生科與晶泰合作開發(fā)的首款藥物正準(zhǔn)備進(jìn)入IND階段。張海生表示，面對(duì)一個(gè)新靶點(diǎn)，小型Biotech通常很難與實(shí)力雄厚的Big pharma實(shí)現(xiàn)同臺(tái)競技，而AI算法顯著降低了藥物發(fā)現(xiàn)的試錯(cuò)成本，讓biotech憑借有限的資源也能快速達(dá)成里程碑。張海生說道，“通過雙方強(qiáng)強(qiáng)合作得到的臨床候選分子，在試驗(yàn)中展現(xiàn)的數(shù)據(jù)令我們感到振奮?！?/span>

“生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)沒有冬天，”溫書豪在希格生科的揭幕儀式上說，“戰(zhàn)勝疾病是人類永恒的、核心的追求?！?/span>

晶泰或許是AI制藥領(lǐng)域最“不差錢”的公司之一。豐富的資金活水，和多年積累下對(duì)醫(yī)藥行業(yè)敏銳的判斷力，讓這支備受投資人青睞的創(chuàng)新公司也開始“投行化”的嘗試，近年來先后孵化、投資了包括濟(jì)泰醫(yī)藥、PhoreMost、希格生科、萊芒生物、默達(dá)生物等在內(nèi)的國內(nèi)外一批初創(chuàng)Biotech，它們涉及類器官靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、AI藥物遞送與制劑、不可成藥靶點(diǎn)、免疫代謝開發(fā)等前沿領(lǐng)域，繼承晶泰科技的融資能力構(gòu)建起一片獨(dú)具特色的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)。

晶泰科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事長溫書豪向動(dòng)脈網(wǎng)介紹了晶泰投資孵化的內(nèi)在邏輯：一是晶泰與眾多藥企合作帶來一線研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累，對(duì)項(xiàng)目的理解和判斷有更豐富的數(shù)據(jù)支撐，能夠看到一般投資機(jī)構(gòu)看不到的“點(diǎn)”。晶泰科技更加有機(jī)會(huì)通過幫助這些處在其上下游產(chǎn)業(yè)鏈中的優(yōu)質(zhì)的項(xiàng)目及早獲得需要的資源，快速發(fā)展壯大。二是晶泰希望通過自身所搭建的藥物研發(fā)數(shù)字化引擎來賦能真正有創(chuàng)新能力的Biotech快速實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，在藥物研發(fā)的“死亡之谷”架起一座橋，讓他們?cè)谫Y源有限的情況下能夠?qū)Ｗ⒂趯⒖蒲谐晒焖俎D(zhuǎn)化為管線資產(chǎn)，而處在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)后、臨床試驗(yàn)前的晶泰科技，也為自己帶來了更多的研發(fā)業(yè)務(wù)；三是晶泰在利用自身AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)為項(xiàng)目賦能助力時(shí)，也在打磨中不斷提升和拓展自己的AI平臺(tái)的能力。

“晶泰所投資孵化的企業(yè)基本上都與晶泰的業(yè)務(wù)是緊密結(jié)合、高度互補(bǔ)的。像希格生科，通過最初的合作，我們發(fā)現(xiàn)，它獨(dú)特的癌癥疾病模型能夠獲得更接近人體內(nèi)真實(shí)藥物反應(yīng)的數(shù)據(jù)，這使晶泰的AI平臺(tái)在不涉及任何真實(shí)患者的前提下，對(duì)藥物臨床藥效實(shí)現(xiàn)更精確的預(yù)測。我們后來決定投資希格生科，并助力它完成了后續(xù)的新一輪融資?！睖貢辣硎?，這種“1+1＞2”模式的優(yōu)勢(shì)很明顯，可以助力晶泰打通在藥物研發(fā)上更多的環(huán)節(jié)。

近幾年，AI制藥領(lǐng)域發(fā)展態(tài)勢(shì)十分火熱，各類醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展相關(guān)論壇的舉行似乎都少不了“AI制藥”的“身影”。在資本市場這個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)上，AI制藥領(lǐng)域的“火”更表現(xiàn)地淋漓盡致。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2021年H1全球AI+制藥賽道共發(fā)生33起交易，累計(jì)融資余額25.7億美元，已然接近2020年全年融資額（27.8億美元）。以此趨勢(shì)預(yù)估，2021年AI+制藥賽道融資額很大可能創(chuàng)新高。

對(duì)此，溫書豪表示，賽道火熱發(fā)展的背后，其實(shí)是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的底層需求以及AI技術(shù)發(fā)展的突破。

過去這些年，大型制藥巨頭都在面臨同一個(gè)問題——藥物研發(fā)的整體回報(bào)率在不斷趨近1%。另一方面，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，尤其是在中國。隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、生活環(huán)境的不斷變化、人們健康觀念的轉(zhuǎn)變以及老齡化進(jìn)程的加快等因素影響，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國內(nèi)的發(fā)展勢(shì)頭迅猛。無論是創(chuàng)新藥審評(píng)審批的加速，藥品上市許可持有人制度的落地，亦或是港股18A的新政、科創(chuàng)板的開通，從國家層面到地方政府，當(dāng)前都在積極鼓勵(lì)和扶持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。國內(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要進(jìn)一步升級(jí)，但研發(fā)創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)大，藥企亟需試錯(cuò)成本更低的新型解決方案。

“制藥業(yè)亟需新的技術(shù)來打破目前的藥物研發(fā)困境，AI有望解決這個(gè)問題，也正在解決這個(gè)問題。”溫書豪說。

與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的底層需求相伴的，是AI技術(shù)在近幾年的突破?！肮雀柰瞥龅腁lphaFold程序利用AI 技術(shù)做蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測，其中很多新思路和新方法都會(huì)對(duì)行業(yè)上下游帶來啟示。放在十年前，大部分結(jié)構(gòu)生物學(xué)家都會(huì)覺得利用人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是不可能的，但是AI做到了，還做得非常好，”溫書豪表示。

據(jù)溫書豪介紹，晶泰科技的一站式AI藥物發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)已經(jīng)超過拳頭產(chǎn)品的晶型研發(fā)，稱為晶泰科技的增長驅(qū)動(dòng)力。

對(duì)于一些對(duì)AI制藥行業(yè)的質(zhì)疑，溫書豪表示，“任何新事物從出現(xiàn)到被接受都有個(gè)過程，就像早期互聯(lián)網(wǎng)也會(huì)有很多泡沫，但經(jīng)過幾輪的沉淀，互聯(lián)網(wǎng)在找對(duì)應(yīng)用場景后，最終在搜索、社交、電商幾個(gè)方向出現(xiàn)了萬億級(jí)別的巨頭公司。AI制藥也是這樣。它的發(fā)展不會(huì)一蹴而就，一定是有個(gè)發(fā)展過程?！?/span>

溫書豪認(rèn)為，AI會(huì)在藥物工業(yè)中起到重要甚至是變革性的作用，從藥物研發(fā)的局部優(yōu)化走向全局優(yōu)化。但是這需要投資人和工業(yè)界的耐心，以及工業(yè)界更開發(fā)包容的態(tài)度。

“晶泰的定位是一家AI工業(yè)平臺(tái)型服務(wù)公司而不是藥企，我們希望利用好自身的物理底層能力，利用好AI，利用好自動(dòng)化技術(shù)，推進(jìn)新藥研發(fā)效率不斷升級(jí)，從而催生更多的新藥誕生，最終惠及患者。AI藥物研發(fā)是一條難但正確的道路。生物醫(yī)藥本身就是一個(gè)長周期、高投入的產(chǎn)業(yè)。隨著一個(gè)個(gè)里程碑的達(dá)成，已經(jīng)有越來越多的藥企認(rèn)同AI的價(jià)值。Paxlovid這樣由AI加速研發(fā)的藥物已經(jīng)走上市場。未來幾年，會(huì)有一批真正由AI從頭設(shè)計(jì)的新藥分子陸續(xù)進(jìn)入臨床的終極考驗(yàn)?！睖貢勒f。

文章來源：動(dòng)脈網(wǎng)