去年11月，輝瑞（Pfizer）與一家未公開名字的初創(chuàng)公司合作，開發(fā)兩款TYK2抑制劑。幾個(gè)月來，產(chǎn)業(yè)也對(duì)這家神秘公司進(jìn)行了不少猜測。今日，我們終于知曉了這家公司的名字——輝瑞與Roivant Sciences聯(lián)合宣布，一家名為Priovant Therapeutics的公司將承擔(dān)后續(xù)的開發(fā)和商業(yè)化工作。
依照新聞稿的介紹，Priovant從輝瑞獲得的兩款TYK2抑制劑分別為brepocitinib和ropsacitinib。前者是一款具有成為“first-in-class”潛力的雙分子抑制劑，除了TYK2外，還可以抑制JAK1。后者曾用名PF-06826647，只抑制TYK2。這些藥物有望治療一系列自身免疫疾病。
人體的免疫系統(tǒng)就像是保衛(wèi)身體的軍隊(duì)，當(dāng)有像是細(xì)菌、病毒等微生物進(jìn)入身體時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)偵測這些外來物并對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊。但若有一天這支軍隊(duì)敵我不分，反倒攻擊身體內(nèi)的自我細(xì)胞、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)時(shí)，就會(huì)引起我們所謂的自身免疫疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國，每15個(gè)人就有1人有自身免疫疾病，實(shí)際上自身免疫疾病是64歲以下女性前十大死亡原因之一！確切導(dǎo)致自身免疫疾病產(chǎn)生的因素不明，可能與遺傳、環(huán)境或用藥相關(guān)。自身免疫疾病可以影響身體上任何部位的器官，常見的自身免疫疾病包含紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、皮肌炎（dermatomyositis）、多發(fā)性硬化與斑禿等。目前沒有治療自身免疫疾病的方法，僅能通過對(duì)產(chǎn)生的癥狀進(jìn)行緩解與控制。許多種類的自身免疫疾病的療法非常有限，因此急需新療法的開發(fā)。Brepocitinib就是在這個(gè)背景下所開發(fā)的新分子。此藥物針對(duì)許多只有少數(shù)療法選項(xiàng)、具高發(fā)病與死亡率的孤兒自身免疫疾病開發(fā)。抑制TYK2與JAK1雙激酶可能緩解這些疾病的進(jìn)展。口服型的brepocitinib已經(jīng)完成了14項(xiàng)臨床1、2期的試驗(yàn)，其中包含5個(gè)以安慰劑為對(duì)照組，治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、色斑銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿與化膿性汗腺炎的試驗(yàn)。在所有5個(gè)以安慰劑為對(duì)照組的臨床2期試驗(yàn)都產(chǎn)生了臨床與統(tǒng)計(jì)上有意義的結(jié)果。包含超過1000人的安全數(shù)據(jù)顯示，口服型brepocitinib的安全性與已批準(zhǔn)的JAK抑制劑相似。
▲Brepocitinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem）
Priovant在最近開始了此藥物在皮肌炎患者的臨床3期試驗(yàn)，并預(yù)計(jì)在2023年下半年可以完成另一大型、全球性的紅斑狼瘡臨床2期試驗(yàn)的病患入組。皮肌炎是一種免疫系統(tǒng)攻擊患者皮膚與肌肉的自身免疫疾病，患者通常會(huì)出現(xiàn)紅疹、肌肉弱化等癥狀，可能導(dǎo)致患者毀容或其他功能性的損傷與最終的死亡，病人的5年存活率為10-40%。另一方面，紅斑狼瘡是免疫系統(tǒng)可能攻擊任何主要器官的自身免疫疾病，雖然目前紅斑狼瘡有兩款已批準(zhǔn)使用的生物制品，但許多病患對(duì)其并不產(chǎn)生足夠的反應(yīng)。導(dǎo)致皮肌炎與紅斑狼瘡的病理機(jī)制皆與1型干擾素或其他TYK2與JAK1激酶介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞因子有關(guān)。“針對(duì)皮肌炎此項(xiàng)毀滅性疾病，且具安全性與療效性的療法非常有限，因此開發(fā)專一、新穎的療法是非常迫切的，”哈佛醫(yī)學(xué)院的結(jié)締組織疾病診所與自身免疫皮膚疾病項(xiàng)目主席Ruth Ann Vleugels博士說道，“Brepocitinib是一種很有前景的小分子藥物，同時(shí)抑制TYK2與JAK1激酶，可能更有效地阻斷1型干擾素這個(gè)導(dǎo)致皮肌炎病癥的主要細(xì)胞因子家族?！?/span>總結(jié)來看，brepocitinib同時(shí)抑制TYK2和JAK1激酶的特性展現(xiàn)了一個(gè)新的治療機(jī)遇，所產(chǎn)生的療效可能比抑制單一激酶來得好，因此具潛力被應(yīng)用在許多種類的自身免疫疾病患者上。我們期待此藥物的開發(fā)將會(huì)對(duì)未來許多受自身免疫疾病所苦的病患帶來新的治療契機(jī)。
參考資料：
[1] Roivant and Pfizer Unveil Priovant Therapeutics and Ongoing Registrational Studies for Oral Brepocitinib in Dermatomyositis and Lupus. Retrieved June 28, 2022 from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/roivant-and-pfizer-unveil-priovant-therapeutics-and-ongoing
[2] Autoimmune Diseases. Retrieved June 28, 2022 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21624-autoimmune-diseases
文章來源：藥明康德
