過高的期待，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域從來不是好事。
BTK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了空前成功，2021年市場規(guī)模接近110億美金。這款“重磅炸彈”產(chǎn)品，也是支撐百濟(jì)神州、諾誠健華等頭部創(chuàng)新藥企估值的關(guān)鍵。
鑒于此，藥企們希望將BTK的成功復(fù)制到自身免疫疾病領(lǐng)域。海外巨頭包括賽諾菲、羅氏、阿斯利康，國內(nèi)包括諾誠健華、杏聯(lián)藥業(yè)等企業(yè)紛紛重金入局。
但失敗卻接踵而至。日前，賽諾菲的BTK抑制劑PRN2246，在治療多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的3期臨床中，因出現(xiàn)多例藥物引發(fā)的肝損傷副作用，而被FDA叫停臨床試驗(yàn)。
若PRN2246最終研發(fā)遇阻，將是賽諾菲在BTK抑制劑自身免疫疾病攻堅(jiān)戰(zhàn)中，遭遇的第二次失利。對賽諾菲來說，這將會是一個(gè)不小的打擊，因?yàn)槭召弮煽頑TK抑制劑，公司付出了36.8億美元。
由此，還帶出了一個(gè)更大的懸念：BTK抑制劑，真能治療自身免疫疾病嗎？
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36.8億美金，豪賭BTK抑制劑自免
把時(shí)間拉回到3年前。
考慮到拳頭產(chǎn)品專利到期的影響，賽諾菲開始未雨綢繆，重金布局BTK領(lǐng)域，希望找到下一個(gè)免疫大單品。
2017年11月，賽諾菲與Principia公司達(dá)成7.65億美金的戰(zhàn)略合作，拿下了Principia的兩款BTK抑制劑PRN1008和PRN2246。
兩款BTK抑制劑的設(shè)計(jì)思路不同。PRN1008旨在與BTK酶形成可逆的共價(jià)鍵，增強(qiáng)選擇性和持久效力，用于治療天皰瘡等免疫疾??；
PRN2246則是擁有較強(qiáng)的穿透血腦屏障的能力，針對多發(fā)性硬化癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的疾病。
BTK （布魯頓酪氨酸激酶）作為一種非受體酪氨酸激酶，在各種細(xì)胞表面受體(主要包括BCR)的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。
比如，在B細(xì)胞癌變之后，BTK會變得異?；钴S，從而刺激B細(xì)胞腫瘤生長。因此，BTK抑制劑在針對B細(xì)胞的腫瘤中，能夠起到較好的治療作用。
與此同時(shí)，B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞等同時(shí)也參與自身免疫性疾病病理過程。因此，對這些免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能都非常重要的BTK，也有望成為免疫疾病治療的新靶點(diǎn)。
若BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥成功開拓，無疑會成為印鈔機(jī)，也有助于幫助賽諾菲成功實(shí)現(xiàn)管線的“交接班”。
由于自身免疫疾病難以治愈，因此普遍存在用藥周期長的特點(diǎn)，市場前景較為樂觀。
這一點(diǎn)，賽諾菲有過充分感受。在相對不錯的療效下，其治療多發(fā)性硬化癥的產(chǎn)品特立氟胺上市后，銷售額逐年攀升，近4年均超過20億美元。
隨著PRN1008、PRN2246的2期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，賽諾菲與Principia的合作加碼，2020年斥資26.8億美元將Principia收入麾下。
彼時(shí)，Principia的市值一直在16億美金附近徘徊。高溢價(jià)收購背后，無疑是賽諾菲對Principia的高期待。
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無療效+安全性問題，或引發(fā)兩次“失利”
遺憾的是，賽諾菲至今還沒看到豪賭勝利的曙光，反倒是負(fù)面消息接二連三。
最先“失利”的，是PRN1008開發(fā)的天皰瘡適應(yīng)癥。作為一種罕見的慢性皮膚病，天皰瘡對不依賴大量使用皮質(zhì)類固醇的安全、快速起效的治療手段，有極大的需求尚未得到滿足。
此前，PRN1008在2期臨床中展示出不錯的治療效果。在接受3個(gè)月時(shí)間的治療后，大約25%的患者完全緩解。
不過，隨著3期臨床將受試者規(guī)模放大后，PRN1008的療效數(shù)據(jù)被證偽：
2021年9月份公布的3期研究結(jié)果顯示，PRN1008與安慰劑達(dá)到完全緩解的患者比例無顯著差異，試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。
雖然賽諾菲依舊信心滿滿，表示PRN1008還有可能在其它免疫疾病領(lǐng)域擁有巨大潛力。但賽諾菲還未能等來PRN1008的好消息，PRN2246的安全性問題則先降臨。
2022年6月30日，F(xiàn)DA暫停了PRN2246在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗(yàn)，原因是出現(xiàn)多例藥物引發(fā)的肝損傷副作用。
不過，這并不意味著PRN2246的研發(fā)失敗了。
賽諾菲并未透露有多少患者受到影響，只說這是“數(shù)量有限的病例”。并且，賽諾菲表示，這些肝損傷的患者，很大程度上是因?yàn)樽陨碛胁l(fā)癥，導(dǎo)致更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷；另外肝損傷也是可逆的，在停藥后可進(jìn)行恢復(fù)。
最重要的是，該產(chǎn)品在美國之外的臨床入組，仍可按計(jì)劃進(jìn)行。這也意味著，PRN2246后續(xù)的臨床開發(fā)，或許不會受到太大影響。
至于結(jié)果如何，最終還需要賽諾菲更為詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)證明自己。畢竟，自身免疫疾病藥物需要長期服用，安全性尤為關(guān)鍵。
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巨頭接連受挫，還會有下一個(gè)嗎？
實(shí)際上，關(guān)于賽諾菲的接連“失利”，既在意料之外，又在情理之中。
新藥研發(fā)充滿不確定性，即使2期臨床表現(xiàn)優(yōu)異，也難保證最終的成功。更何況，在賽諾菲之前，包括新基、阿斯利康、禮來和羅氏等在內(nèi)，已經(jīng)有多家巨頭的BTK抑制劑，在自身免疫疾病領(lǐng)域遭遇打擊。
如上圖所示，核心原因無外乎兩點(diǎn)，沒有效果和過高的副作用。其中，效果不佳是核心原因。
比如，2018年禮來宣布終止引進(jìn)產(chǎn)品Poseltinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床，理由是期中分析顯示缺乏療效。
再比如，盡管羅氏表示其BTK抑制劑Fenebrutinib在治療紅斑狼瘡中，有證據(jù)表明起到通路抑制作用，但最終的療效依然差強(qiáng)人意……
探索者們的接連失利，將矛頭直接指向了BTK抑制劑治療自身免疫疾病的“無效說”。
BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因?yàn)槠淇梢砸种菩碌腂細(xì)胞生成，從而阻止疾病進(jìn)展。
但這一機(jī)制，對于自身免疫疾病或許不管用。因?yàn)锽TK抑制劑對現(xiàn)有的B細(xì)胞沒有攻擊力，而現(xiàn)有病變的B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
這種情況下，抑制新的B細(xì)胞生成機(jī)制，就有幾分“馬后炮”的意思了?！盁o效說”也由此而來。
安全性問題還可以想辦法改進(jìn)，一旦治療機(jī)制遭遇挑戰(zhàn)，那無疑將對現(xiàn)有所有參與者造成重大打擊，甚至堵死BTK抑制劑治療自身免疫疾病的道路。
那么，真相究竟是什么？期待更多參與者早日告訴大家答案。
文章來源：氨基觀察
