Seagen近日公布其HER2抑制劑Tukysa（tucatinib）在關(guān)鍵臨床2期試驗(yàn)的全部結(jié)果，結(jié)果顯示其與抗HER2抗體trastuzumab組成的聯(lián)合療法能為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）病患帶來臨床上有意義的持久緩解。
結(jié)直腸癌是最常見，也最為嚴(yán)重的癌癥之一。在2020年，預(yù)估全球有超過190萬人診斷患有結(jié)直腸癌，并有93.5萬人死于此疾病。所有癌癥患者中，預(yù)估約每十位癌癥患者就有一位因結(jié)直腸癌而死亡。在美國(guó)，結(jié)直腸癌在癌癥相關(guān)死亡中排名第3位，在其中約有22%的患者在確診時(shí)已為晚期。在轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌病患中，約有3-5%的患者的腫瘤過量表達(dá)HER2。直至目前為止，美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)靶向HER2的結(jié)直腸癌療法。Tucatinib是一種口服性、靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，tucatinib可以抑制HER2與HER3磷酸化，進(jìn)而抑制下游的MAPK與AKT信號(hào)通路，且抑制帶有HER2表達(dá)的腫瘤生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，tucatinib與抗HER2抗體trastuzumab聯(lián)合使用，相較其各自的單藥治療，具有更好的抗腫瘤活性。
本次最新公布結(jié)果的MOUNTAINEER試驗(yàn)是一項(xiàng)美國(guó)和歐洲的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的臨床2期試驗(yàn)。此試驗(yàn)有117位腫瘤表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性或無法進(jìn)行手術(shù)切除的結(jié)直腸癌病患入組（均曾接受過標(biāo)準(zhǔn)療法），分別接受tucatinib單藥治療或tucatinib與trastuzumab聯(lián)合療法。在中位追蹤期達(dá)20.7個(gè)月（四分位距：11.7-39.0）時(shí)，根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中心審評(píng)結(jié)果，在腫瘤表達(dá)HER2并接受tucatinib與trastuzumab聯(lián)合治療的病患中（n=84），有38.1%達(dá)到確定客觀緩解（cORR，95% CI：27.7-49.3）。在這些病患當(dāng)中的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.4個(gè)月（95% CI：8.5-20.5），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月（95% CI：4.2-10.3），中位總生存期為24.1個(gè)月（95% CI：20.3-36.7）。在這些病患入組時(shí)，分別有64.3%與70.2%的患者具有肝臟或肺臟轉(zhuǎn)移的情形，并接受中位3.0次（范圍1-6）的前線治療。在接受tucatinib單藥治療的隊(duì)列病患當(dāng)中（n=30），根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中心審評(píng)結(jié)果，在第12周時(shí)有3.3%的患者達(dá)到客觀緩解（ORR，95% CI：0.1-17.2），而疾病的控制率為80.0%。病患若在第12個(gè)周對(duì)tucatinib單藥治療無響應(yīng)或是在任何時(shí)候發(fā)生疾病進(jìn)展時(shí)，可以選擇接受tucatinib與trastuzumab聯(lián)合治療。
▲Tucatinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed (Edgar181), Public domain, via Wikimedia Commons）
在接受聯(lián)合治療的病患當(dāng)中（n=86），最常見的不良反應(yīng)（頻率達(dá)20%或以上）為腹瀉、疲倦、惡心與注射相關(guān)反應(yīng)。最常見的3級(jí)以上不良反應(yīng)為高血壓（7%）。有5.8%的病患因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止，但沒有出現(xiàn)病患因不良反應(yīng)而死亡的案例。“此試驗(yàn)結(jié)果顯示，在腫瘤表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，以tucatinib與trastuzumab對(duì)HER2進(jìn)行雙抑制的好處。即便其中的許多患者的癌細(xì)胞在入組前便已經(jīng)轉(zhuǎn)移至肝臟或肺臟，”Seagen的臨時(shí)首席執(zhí)行官與首席醫(yī)學(xué)官Roger Dansey博士說道，“我們相信此不含化療的聯(lián)合療法，在滿足罹患這種疾病患者的未竟醫(yī)療需求上會(huì)扮演重要角色?！?/span>
參考資料：
[1] Seagen Announces Results from Pivotal MOUNTAINEER Trial Demonstrating Clinically Meaningful Antitumor Activity of TUKYSA? (tucatinib) in Combination with Trastuzumab in Previously Treated HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved July 5, 2022 from https://investor.seagen.com/press-releases/news-details/2022/Seagen-Announces-Results-from-Pivotal-MOUNTAINEER-Trial-Demonstrating-Clinically-Meaningful-Antitumor-Activity-of-TUKYSA-tucatinib-in-Combination-with-Trastuzumab-in-Previously-Treated-HER2-Positive-Metastatic-Colorectal-Cancer/default.aspx
文章來源：藥明康德
