要想成為Bigpharma，重磅炸彈藥物必不可少。
吉利德便是得益于其“吉系列”丙肝治療藥物的成功，最終實現了市值上的飛躍：
2012年初，公司市值不過207億美元；2015年，一度飆升超千億美金，成為華爾街炙手可熱的醫(yī)藥公司。
雖然因為療效太好，丙肝神藥“吉系列”隨著患者人數的縮減而沒落，但肝病領域依然值得關注。
在丙肝之外，乙肝也亟需醫(yī)學界攻克，這是比丙肝更為龐大的市場。
也正因此，不僅是吉利德、羅氏、強生、葛蘭素史克等海外巨頭，國內東陽光藥、騰盛博藥、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等紛紛參與其中。
目前，已經有一些藥物，在臨床階段展示出功能性治愈乙肝的潛力。這或許意味著，“下一個吉利德”快要誕生了。
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暫不能治愈的乙肝，
未來的七百億市場
乙肝的疾病危害無需多言。作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響了將近3億人的生活，國內便高達8600萬。
目前的乙肝藥物都需要長期服用。按理來說，我國乙肝藥物市場規(guī)模有著極大的發(fā)展?jié)摿Α５c此相反的卻是，我國乙肝藥物市場規(guī)模正在逐年萎縮。
如上圖所示，根據中康CMH數據，2017-2020年，我國抗乙肝藥物市場規(guī)模分別為380、369、348與281億元。這又是為什么呢？
背后原因在于兩點，一是國內乙肝藥物競爭逐漸加劇。
現階段針對慢性乙肝的藥物主要有兩種，一種是干擾素另一種是核苷酸類似物。
不過，這兩大類藥品中的許多藥物已經到了專利期，眾多仿制藥紛紛涌入市場，在集采的壓力下，藥價不斷降低。
就拿阿德福韋酯片為例，在2021年已經有23家仿制藥上市。壓力之下，原研藥企葛蘭素史克直接在國內停產該藥。
二是，我國乙肝患者的治療率較低。
不管是干擾素還是核苷酸類似物，都有著自己的缺點。前者副作用較大需要注射使用，后者需要長期服藥。當然最重要的缺點是，二者都無法實現乙肝的功能性治愈。
這也就導致了，患者的依從性較差，不愿意長期服藥。疊加集采藥物不斷降價，乙肝藥物市場不升反降也就不難理解了。
所以對于大部分創(chuàng)新藥企來說，都沒有選擇在這兩款老藥上做無意義的內卷。而是選擇研發(fā)創(chuàng)新型乙肝藥物，將乙肝的功能性治愈作為目標。
在不少研發(fā)人員看來，雖然徹底治愈乙肝目前無望。但是功能性治愈乙肝，即HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉、伴或不伴HBsAg血清學轉換，這個小目標還是可以沖一沖的。
據普華有策數據，隨著更多創(chuàng)新型乙型肝炎病毒藥物上市，僅中國乙肝市場將從2025年的156.9億元增長到2030年的723.3億元。
這僅是國內市場。實際上，全球范圍內都未有乙肝治愈藥物上市，因此市場注定極為可觀。也難怪，全球主流藥企，都在乙肝治愈方面開展攻堅戰(zhàn)。
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條條大路通羅馬，
全球藥企競速賽
目前圍繞著乙肝的功能性治愈，主要有兩條研發(fā)路徑可走。
一條是直接抗病毒藥物，直接靶向HBV抑制其復制，另一條是間接抗病毒藥物，通過重新激活人體免疫系統(tǒng)來攻擊HBV。
先來說間接的這條路，這條研發(fā)思路實際和急性乙肝自愈的過程大同小異。通過治療性疫苗、免疫檢查點抑制劑等來恢復免疫系統(tǒng)的殺傷力。
正在研發(fā)的TLR-7/8激動劑、PD-L1抑制劑、單克隆抗體都屬于這條路。歌禮制藥便在研發(fā)使用PD-L1對抗乙肝，騰盛博藥則布局了單抗。
再來說直接的這條路。理論上來說，只要圍繞HBV病毒生命周期的中的任一環(huán)節(jié)進行阻斷，都可能顯現出治療乙肝的潛力。
順著這個思路，多種針對HBV的藥物進入臨床研究。目前處于研發(fā)階段的藥物策略幾乎針對HBV生命周期的每個階段。
比如，病毒進入抑制劑。HBV與肝細胞受體的結合是HBV感染的第一步，通過阻斷二者的結合抑制HBV感染看上去行得通。
不過在實際臨床中，病毒進入抑制劑對乙肝效果平平。比如，Hepcludex雖然對丁肝效果出色并成為了首個獲批治療丁肝的藥物，但對于乙肝并沒能展現出降低HBsAg的潛力。
比病毒抑制劑更火熱的，是HBV衣殼抑制劑的研究。
HBV入侵人體和大多數DNA病毒并無二致，不外乎吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放這一套流程。
不過關鍵點在于，HBV與肝細胞受體結合后，雙鏈松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)會進入細胞核，并利用人體內的材料將rcDNA加工為共價閉環(huán)雙鏈DNA（cccDNA）。顯然，cccDNA就是HBV入侵人體的終極武器了。
而抑制衣殼分解的作用，便是阻止cccDNA的生成。因此，衣殼抑制劑成為了抗HBV藥物的新靶點。
國外羅氏、Assembly，國內齊魯制藥、東陽光藥、恒瑞醫(yī)藥、科倫醫(yī)藥等多家藥企都圍繞著這一路徑研發(fā)乙肝藥物。
不過，看起來僅憑HBV衣殼抑制劑單藥抑制劑似乎很難實現乙肝的治愈。一項研究表明在體外抑制cccDNA的形成過程中，防止衣殼分解的機制可能是次要的。
使用NVR3-778、JNJ6379、RO7049389或ABI-HO731等衣殼抑制劑進行28天的給藥臨床數據也顯示，衣殼抑制劑雖然對HBVDNA的對數減少有明顯影響，但對HBsAg沒有影響。
目前，不少藥企在嘗試研發(fā)更強效的衣殼抑制劑，及與其他療法的聯合應用以達到更強的治療乙肝效果。
此外，針對HBsAg分泌抑制劑的研發(fā)也陷入了迷茫。因為目前針對HBsAg對于治愈HBV的作用，學術界也尚無定論。
看上去，想要實現乙肝的功能性治愈，仍然困難重重。不過，小核酸藥的火熱，為乙肝藥物的功能性治愈帶來了新的希望。
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勝利曙光顯現，
小核酸藥物能否率先沖線？
我們知道HBV會劫持肝細胞幫助其翻譯蛋白質。
試想一下，如果沒有這些RNA轉錄物，那么自然就無法繼續(xù)產生乙肝病毒，其對免疫系統(tǒng)的壓制也就不復存在。所以，通過降解病毒轉錄產物或者沉默其表達也就成為了抑制HBV的有效手段。
在多種小核酸藥物中，反義療法(ASO)和小干擾RNA(siRNA)已經產生了一定的效果，能夠迅速降低HBV感染的指標。
先來說siRNA。siRNA是由細胞內雙鏈RNA經酶復合加工產生，可以靶向切割特定的mRNA小片段，中斷特定的mRNA翻譯過程，從而抑制乙肝病毒復制。
強生和ARWR共同研發(fā)的JNJ3989就是這樣一款藥物。最新公布的臨床數據顯示，JNJ-3989與核苷酸類似物聯合使用，能夠使得患者包括HBsAg在內的所有病毒標志物水平的持續(xù)下降。
在不少大藥企看來，siRNA療法將會成為乙肝治療的基石，通過與核苷酸類似物、干擾素聯合使用或許有望使乙肝達到功能性治愈。國內，騰盛博藥正在和VIR合作研發(fā)siRNA乙肝藥物。
不過，相比siRNA療法，ASO藥物或許搶先一步。
ASO主要通過堿基互補配對方式，與乙肝病毒的RNA結合，并募集肝臟自身的酶，將配對的乙肝RNA摧毀，最終使其失去活性。
葛蘭素史克的ASO藥物Bepirovirsen已經初步展現出了功能性治愈乙肝的潛力。
2022年6月末，Bepirovirsen公布了治療慢性乙肝的臨床Ⅱb期試驗中期結果，主要終點是達到HBsAg水平低于量化下限(LLOQ)的患者比例。
結果顯示，經過24周的治療后，接受過核苷酸類似物治療的患者中，HBsAg<LLOQ和HBVDNA<LLOQ的比例分別為28%，未接受過核苷酸類似物治療的則為29%。
簡單來說，24周的治療后，近30%的乙肝患者HBsAg和HBV-DNA水平都低于可檢測的最低水平。
這一數據比目前的標準療法效果要好得多，多項研究表明，在接受干擾素治療的患者中，HBsAg的清除率為2.1%至20%，而核苷酸類似物的HBsAg清除率更低，隨訪2-7年后，HBsAg清除率為1.4-5.1%。
不過能Bepirovirsen能否真正成功，不到最后一刻誰也不敢妄下定論。
畢竟就在不久前，Aligos公司此前備受關注的ASO藥物ALG-020572，因為嚴重不良事件而被迫停止。Bepirovirsen還處于臨床二期，只有通過臨床三期的考驗才算成功。
但無論如何，Bepirovirsen好歹讓人們看到了希望所在。
隨著多種路徑的乙肝治療方式齊頭并進，或許在不久的將來我們能看到乙肝患者能夠真正實現功能性治愈。而率先沖線的藥企，無疑也會獲得豐厚的回報。
文章來源：氨基觀察
