近日，華東醫(yī)藥在工業(yè)微生物領(lǐng)域再下一城，其全資子公司中美華東與杭州市拱墅區(qū)人民政府、浙江工業(yè)大學(xué)院士團(tuán)隊共同組建的“華東合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院”舉行揭牌儀式。三方共建的研究院位于華東醫(yī)藥生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)園（公司祥符橋廠區(qū)），由浙工大鄭裕國院士擔(dān)任院長，將以合成生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，聚焦?fàn)I養(yǎng)與醫(yī)藥化學(xué)品、醫(yī)美生物、生物材料及健康代糖品四大領(lǐng)域，圍繞智能生物制造開展技術(shù)創(chuàng)新研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研究。公開信息顯示，浙工大鄭裕國院士是國內(nèi)生物產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研究的頂尖專家，不僅建立了以合成生物技術(shù)為核心，融合有機(jī)合成、化學(xué)工程原理和方法的生物有機(jī)合成技術(shù)新體系，而且累計建立工業(yè)化生產(chǎn)線20多條，授權(quán)發(fā)明專利200多件。其團(tuán)隊利用合成生物學(xué)技術(shù)開發(fā)了多個生物新技術(shù)，開發(fā)產(chǎn)品每年直接經(jīng)濟(jì)效益近百億元。這也意味著華東醫(yī)藥未來有機(jī)會率先獲得國內(nèi)生物合成最前沿的創(chuàng)新研究轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步向中上游延伸，夯實公司在工業(yè)微生物產(chǎn)業(yè)的技術(shù)壁壘。作為一門新興交叉學(xué)科，合成生物學(xué)對細(xì)胞進(jìn)行定向設(shè)計、改造、乃至重新合成，從而“創(chuàng)造”新的生命系統(tǒng)，合成具有成本規(guī)模優(yōu)勢的產(chǎn)品。合成生物學(xué)憑借更經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好等突出特點，不僅獲得《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》提及，同時也將顛覆相當(dāng)一部分傳統(tǒng)行業(yè)。預(yù)計到本世紀(jì)末，合成生物將廣泛應(yīng)用在占全球產(chǎn)出1/3以上的制造業(yè)，創(chuàng)造30萬億美元的價值。在創(chuàng)新藥、醫(yī)美雙輪驅(qū)動的光環(huán)下，華東醫(yī)藥的工業(yè)微生物板塊總是容易被忽略，但仔細(xì)挖掘，就能感受到其飽含的巨大價值。最低調(diào)的合成生物學(xué)王者：華東醫(yī)藥以諸如CXO、醫(yī)療器械研發(fā)等賽道為鑒，“平臺型公司”總是吃香的。合成生物學(xué)賽道也不例外。從貝殼社統(tǒng)計的合成生物學(xué)賽道的融資數(shù)據(jù)可窺見，“構(gòu)建平臺化服務(wù)”的賽道玩家累計獲得的融資金額，顯著高于“提供工具類服務(wù)”的企業(yè)玩家。在合成生物學(xué)這個復(fù)雜而龐大的賽道中，“平臺”只是相對的概念，幾乎不可能有一個平臺將所有環(huán)節(jié)做深做精。歐美合成生物學(xué)相對中國發(fā)展更成熟，專業(yè)化程度更高，如Amyris、Zymergen、Ginkgo等明星平臺公司，DNA合成會交給特定的技術(shù)團(tuán)隊做，自身涵蓋平臺和產(chǎn)品雙領(lǐng)域；而Ginkgo相對特殊，是更純粹的專注于菌株構(gòu)建和改造的工程化平臺。7月25日，Ginkgo宣布收購Zymergen，作為行業(yè)內(nèi)頂尖的兩家合成生物學(xué)公司，此次收購不僅僅是公司間的并購整合，還代表了對解決整個行業(yè)內(nèi)現(xiàn)有問題的一次大膽探索。Ginkgo是一家典型的合成生物學(xué)平臺型企業(yè)，總部位于美國波士頓。其搭建了包括生物鑄造廠和代碼庫兩個主要部分的合成生物學(xué)平臺，將DNA與代碼編程和軟件工程相結(jié)合，在菌株構(gòu)建的通量及基因序列數(shù)據(jù)庫等方面處于全球領(lǐng)先水平。公司最大的特點是專注于平臺服務(wù)，不做產(chǎn)品。而Zymergen的業(yè)務(wù)除了平臺，還重點發(fā)展下游產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)?？萍嫉恼媳厝豢梢詭硇乱惠喌募夹g(shù)爆發(fā)，但Ginkgo更看重的是Zymergen領(lǐng)先的產(chǎn)品制造能力。一直以來，合成生物學(xué)的選品和規(guī)?；瘧?yīng)用兩個關(guān)鍵節(jié)點一直作為行業(yè)痛點飽受投資者關(guān)注。此次收購這意味著平臺和產(chǎn)品被擺在了同等重要的地位，而這一直以來都是中國公司的優(yōu)勢所在。當(dāng)前國內(nèi)的平臺化公司實際上分為兩類：一類是技術(shù)團(tuán)隊手里掌握著底盤細(xì)胞和菌種構(gòu)建等核心技術(shù)的平臺，另一類是團(tuán)隊掌握一套系統(tǒng)性方法論和工具包，通過這樣的平臺實現(xiàn)不同菌株的改造，進(jìn)一步進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)和商業(yè)化。說到底，合成生物學(xué)不是一個孤立的產(chǎn)業(yè)，它的核心是圍繞生物化工產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)行“改造升級”。完整的生物化工全產(chǎn)業(yè)鏈有六大環(huán)節(jié)，包括基因工程、菌種培育、發(fā)酵過程、分離純化、改性合成、開發(fā)應(yīng)用。抓住主要矛盾。上游的合成生物學(xué)玩家（工具層）的難點在于基因測序、合成、編輯高效化和優(yōu)化成本，下游的生物制造廠玩家的難點在于菌株構(gòu)建、發(fā)酵放大、開發(fā)應(yīng)用選品。提到A股的合成生物學(xué)公司，市場可能首先想到的是凱賽生物、華恒生物。但實際上，華東醫(yī)藥是最隱秘的合成生物學(xué)賽道王者，公司通過技術(shù)積累&自我孵化、投資并購、BD合作等系統(tǒng)的整合，研發(fā)能力覆蓋了合成生物學(xué)“中下游生物制造廠”全流程，包括菌種構(gòu)建、代謝調(diào)控、分離純化、酶催化、合成修飾等微生物工程技術(shù)，打造了一個專業(yè)化的平臺。華東醫(yī)藥的核心能力體現(xiàn)在兩個維度：菌株構(gòu)建、發(fā)酵生產(chǎn)優(yōu)勢突出，緊密聯(lián)動。菌種構(gòu)建與代謝調(diào)控是合成生物學(xué)的技術(shù)核心之一，從菌種的構(gòu)建到后期的規(guī)?；a(chǎn)會涉及到構(gòu)建/繞開大量的專利壁壘，所以先發(fā)構(gòu)建專利壁壘、擁有豐富經(jīng)驗的公司會建立強(qiáng)大的競爭優(yōu)勢。華東醫(yī)藥擁有四十余年的微生物研發(fā)歷史，截至目前已具有八十余項該領(lǐng)域的專利（包含在審），具備豐富的微生物研發(fā)經(jīng)驗。在上游菌種構(gòu)建和代謝調(diào)控方面，華東醫(yī)藥目前已具備最快3個月完成從構(gòu)建目標(biāo)菌種到商業(yè)化的能力，未來將形成大量自己的專利和技術(shù)壁壘。從實驗室到大規(guī)模生產(chǎn)仍然是合成生物學(xué)面臨的主要難題，大規(guī)模發(fā)酵成敗不僅與菌株構(gòu)建息息相關(guān)，而且發(fā)酵一個完整周期需要一個月，試錯成本較高。如此看來，擁有豐富經(jīng)驗、家底豐厚的大廠無疑更具備優(yōu)勢。華東醫(yī)藥已經(jīng)在發(fā)酵領(lǐng)域積累近40年的技術(shù)經(jīng)驗，公司擁有目前浙江省內(nèi)最大規(guī)模的發(fā)酵單體車間和行業(yè)領(lǐng)先的微生物藥物生產(chǎn)能力。同時，公司過去打造出冬蟲夏草菌粉、百令膠囊、環(huán)孢素、阿卡波糖、他克莫司等多個工業(yè)微生物拳頭產(chǎn)品，80%的原料藥獲得歐美認(rèn)證，展現(xiàn)了其具備競爭力的發(fā)酵水平。與目前大量“要進(jìn)入合成生物學(xué)賽道”上市公司不同的是，華東醫(yī)藥在經(jīng)驗、團(tuán)隊、規(guī)模上構(gòu)建了一個較成熟的生態(tài)體系。2021年，華東醫(yī)藥工業(yè)微生物板塊合計實現(xiàn)收入4.18億元，同比增長69.2%，公司成立組織架構(gòu)完整、獨立運營的工業(yè)微生物事業(yè)部，配備了國內(nèi)一流的工業(yè)微生物研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊，包括研發(fā)人員363人，其中博士15人，碩博占比21%，截止目前，已擁有授權(quán)專利23項，在審專利59項，研發(fā)項目累計已超100項。公司一季報披露：其工業(yè)微生物板塊今年一季度營業(yè)收入同比增長99%。應(yīng)用方向決定成?。喝A東醫(yī)藥選品眼光獨特領(lǐng)先的技術(shù)和商業(yè)化成功不一定可以劃上等號，合成生物學(xué)公司選品能力尤其重要。知名公司Zymergen曾下重注在Hyaline光學(xué)薄膜，公司預(yù)計市場規(guī)模超過10億美金，但實際其主要下游應(yīng)用產(chǎn)品折疊屏手機(jī)未獲得消費者青睞，公司不得不宣布產(chǎn)品失敗，股價當(dāng)天狂瀉逾70%。合成生物學(xué)公司在選品方向一般有幾個發(fā)展的思路：1）聚焦大的化學(xué)單品，用綠色方法、成本更優(yōu)的生物合成路線進(jìn)行替代；2）瞄準(zhǔn)成本較高的小眾精細(xì)化學(xué)品，利用生物合成法降低成本，激發(fā)品種潛在市場空間；3）劍指高附加值的產(chǎn)品，如一些藥物中間體、護(hù)膚品成份等；華東醫(yī)藥擁有自己獨特的選品邏輯：公司看好小核酸及核苷類藥物發(fā)展前景，同時希望運用合成生物學(xué)在大健康、高分子材料等領(lǐng)域獲得進(jìn)一步發(fā)展。據(jù)2021年財報，目前華東醫(yī)藥工業(yè)微生物領(lǐng)域研發(fā)項目共有總項目45項，包括特殊功能化學(xué)品7項，醫(yī)藥原料藥&高端中間體23項，大健康&醫(yī)美原料12項，生物材料3項。同時，公司擁有中美華東、琿達(dá)生物、琿益生物三個微生物研發(fā)基地，杭州祥符橋、錢塘新區(qū)、江蘇九陽、美琪健康、美華高科五大產(chǎn)業(yè)基地。不難看出，美華高科&琿達(dá)生物在攻堅的核苷類原料是華東醫(yī)藥核心選品方向之一。核苷和脫氧核苷，它們是組成核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遺傳基因的基礎(chǔ)。核苷和脫氧核苷系列衍生物具有多種生物活性物質(zhì)，可以直接或間接地作為藥物使用，用途十分廣泛。目前，核苷類原料最為市場所熟知的應(yīng)用方式是用于mRNA疫苗制備（mRNA體外轉(zhuǎn)錄），而華東醫(yī)藥旗下的琿達(dá)生物已成為全球主要mRNA藥物用修飾核苷制造商，是公司工業(yè)微生物發(fā)展的核心技術(shù)基礎(chǔ)和研發(fā)創(chuàng)新平臺。以核苷藥物為代表的基因與細(xì)胞療法正在領(lǐng)導(dǎo)新一代的藥物革新浪潮，修飾核苷可廣泛用于寡核苷酸藥物的生產(chǎn)，可伴隨下游藥物市場爆發(fā)而快速增長。據(jù)弗若沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球寡核苷酸藥物市場規(guī)模為27億美元，到2025年會增長至109億美元，年復(fù)合增速高達(dá)32.2%。華東醫(yī)藥核苷類原料業(yè)務(wù)的市場潛力不容小覷。另一個值得注意的產(chǎn)業(yè)化平臺是華東醫(yī)藥與安琪酵母合資成立的美琪健康。美琪健康是華東醫(yī)藥工業(yè)微生物除醫(yī)藥以外首個產(chǎn)業(yè)化合作平臺，該平臺通過借助華東醫(yī)藥工業(yè)微生物的技術(shù)&產(chǎn)業(yè)化能力，結(jié)合安琪集團(tuán)在健康食品、生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)劃和優(yōu)勢，未來在健康和營養(yǎng)原料、個人護(hù)理功能原料和美容護(hù)理輔料等多個領(lǐng)域進(jìn)行探索。目前，該平臺已經(jīng)基本實現(xiàn)了色素、增香劑、甜劑以及部分維生素的生產(chǎn)，公司微生物發(fā)酵技術(shù)充分運用于氨基酸物質(zhì)的生產(chǎn)過程中，通過構(gòu)建“工程菌”的方法，有效降低氨基酸合成過程中產(chǎn)生的污染，減少氨基酸生產(chǎn)的成本，達(dá)到合成效率的提升。美琪健康的規(guī)劃也十分有眼光。正如合成生物學(xué)明星Amyris以健康、香氛以及清潔美容為三大業(yè)務(wù)支柱，其中健康業(yè)務(wù)主要是甜味劑品牌Purecane、清潔美容業(yè)務(wù)則是角鯊?fù)楣に囍蔚钠つw護(hù)理品牌Biossance，有巨頭在前面鋪路，相信美琪健康在大的方向選擇上不會走岔路。目前，美琪健康已完成規(guī)劃用地征地工作，順利開工建設(shè)，爭取2023年第一期工程完工并投入使用。安徽美華高科產(chǎn)業(yè)基地已完成環(huán)評公示，開始試生產(chǎn)，聚焦于核苷系列產(chǎn)品、微生物來源半合成抗寄生蟲藥物及其他藥物的產(chǎn)業(yè)化，成為公司工業(yè)微生物領(lǐng)域全新的產(chǎn)業(yè)化平臺。商業(yè)化能力是華東醫(yī)藥的強(qiáng)項，不妨充分相信公司的選品能力。工業(yè)微生物，華東創(chuàng)新藥和醫(yī)美的賦能魔法工業(yè)微生物，不僅是華東醫(yī)藥新的一條業(yè)務(wù)曲線，更大化學(xué)反應(yīng)在于對已有的創(chuàng)新藥、醫(yī)美業(yè)務(wù)賦能。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是華東醫(yī)藥創(chuàng)新藥的重要布局。華東醫(yī)藥先后投資了荃信生物、諾靈生物，控股道爾生物，與ADC領(lǐng)域Biotech公司Heidelberg Pharma達(dá)成投資&產(chǎn)品合作，形成華東醫(yī)藥獨有的ADC全球研發(fā)生態(tài)圈，并計劃在三年內(nèi)立項開發(fā)不少于10款A(yù)DC創(chuàng)新產(chǎn)品并積極推動注冊臨床研究。目前，華東醫(yī)藥與美國 ImmunoGen, Inc.合作開發(fā)用于治療卵巢癌的ADC藥物Mirvetuximab，其生物制品許可申請（BLA）已于2022年5月獲得美國FDA受理，并被授予優(yōu)先審評資格。值得一提的是，Heidelberg Pharma擁有專有的ATAC?技術(shù)平臺，是使用一種具有知識產(chǎn)權(quán)的毒素α-amanitin（鵝膏蕈堿）作為payload。ATAC?技術(shù)平臺和相關(guān)產(chǎn)品獨特之處在于 Amanitin 是目前全球已知的唯一一款RNA聚合酶II抑制劑，不僅對一般化療及ADC藥靶向的快速分裂腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，還可以殺傷處于靜默期的腫瘤細(xì)胞，從而能有效防止腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。安全性方面，與通常ADC藥物的疏水性毒素相比，Amanitin分子親水性強(qiáng)，可迅速被腎臟清除，游離毒素的細(xì)胞毒性顯著降低，還可以減少肝毒性。此外，實驗表明Del（17p）的腫瘤細(xì)胞對ATAC?藥物更加敏感，有望作為精準(zhǔn)治療的生物標(biāo)志物，提高臨床試驗成功概率。ADC由抗體、Linker、小分子毒素三個主要部分構(gòu)成，結(jié)構(gòu)組成較一般抗體更為復(fù)雜，所以ADC的生產(chǎn)涉及抗體、高活性毒素、偶聯(lián)方法和純化等一系列關(guān)鍵技術(shù)，技術(shù)難度大、工藝要求高，一方面企業(yè)獨立研發(fā)生產(chǎn)的難度較大，另一方面國內(nèi)有能力承接ADC項目的CXO稀少。華東醫(yī)藥孵化的工業(yè)微生物資產(chǎn)琿達(dá)生物，則是全球主要mRNA藥物用修飾核苷制造商，海外業(yè)務(wù)占比超過90%，擁有ADC藥物毒素原料全產(chǎn)品線，可基于自身在連接子、毒素生產(chǎn)大規(guī)模生產(chǎn)及開發(fā)的優(yōu)勢，提供ADC所需要的連接子（Linker）、有效載荷（Payload）。（圖：華東醫(yī)藥工業(yè)微生物研發(fā)管線布局）另外，2021年9月，琿達(dá)生物和CRO皓陽生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，在ADC領(lǐng)域皓陽生物為國內(nèi)客戶提供小試工藝、樣品制備CRO服務(wù)，擁有ADC所需要的裸抗生產(chǎn)GMP車間及質(zhì)量控制分析平臺，進(jìn)一步豐富了琿達(dá)生物生態(tài)圈在ADC CXO領(lǐng)域的服務(wù)能力。2022年5月，琿達(dá)生物創(chuàng)建全資子公司杭州琿益生物科技有限公司，據(jù)介紹，其擁有超強(qiáng)的合成生物學(xué)技術(shù)水平，通過借助酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌等高效工程菌株的基因構(gòu)建與改造，以實現(xiàn)生物技術(shù)在制藥工程、精細(xì)化工、新型生物材料等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。由此可見，隨著華東醫(yī)藥大量ADC管線進(jìn)入臨床后期乃至商業(yè)化，琿達(dá)生物的生態(tài)圈能夠?qū)ο嚓P(guān)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)帶來幫助。合成生物學(xué)技術(shù)對醫(yī)美板塊可開發(fā)空間可能更具備想象力。典型的例子是Amyris的法尼烯底物平臺，能夠通過一步的反應(yīng)合成“角鯊烯”，角鯊烯又被譽為“護(hù)膚萬金油”。過去，第一代角鯊?fù)槭菑孽忯~肝臟中提取，3000只鯊魚僅能夠提取出1噸，不僅對環(huán)境不友好，且經(jīng)濟(jì)效益差。Amyris顛覆式的生產(chǎn)方法，數(shù)倍放大了角鯊烯的市場，也使得自己在歐美醫(yī)美&健康養(yǎng)護(hù)市場具備一席之地；同時，Amyris憑借自身技術(shù)平臺也開發(fā)出了數(shù)種天然成份，并慢慢向下游滲透，建立自己的美容品牌。目前，輕醫(yī)美正在從“填充時代”向“再生時代”發(fā)展。無論是愛美客、圣博瑪?shù)耐佱樳€是華東醫(yī)藥的少女針，可再生材料PLLA和PCL在其中都扮演了重要的角色。用于醫(yī)美填充的PLLA和PCL微球，起到在人體完全吸收至少要9個月以上，才能達(dá)到持續(xù)刺激膠原蛋白生成的效果。下一代材料PHA，因其更緩慢的釋放速度、更高的材料安全性被市場寄予厚望。目前PLA因為生產(chǎn)成本高昂、大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)不成熟需要被進(jìn)一步技術(shù)攻堅（如目前藍(lán)晶微生物、微構(gòu)工場等合成生物學(xué)企業(yè)就在攻堅相關(guān)技術(shù)），如果能在醫(yī)美領(lǐng)域落地應(yīng)用，未來很有可能是一系列填充材料的勝負(fù)手。從上述兩個例子中，得到的啟示顯而易見，華東醫(yī)藥醫(yī)美平臺涵蓋了豐富的產(chǎn)品管線，而公司的工業(yè)微生物技術(shù)可以通過對生產(chǎn)方式的改造和突破，一方面降低相關(guān)的生產(chǎn)成本、提升生產(chǎn)效率，達(dá)到優(yōu)化公司整體盈利能力的效果；另一方面，可以通過醫(yī)美&工業(yè)微生物兩個板塊的底層技術(shù)聯(lián)系，在開發(fā)新產(chǎn)品的同時，對現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行升級迭代，實現(xiàn)1+1>2的化學(xué)反應(yīng)。結(jié)語：合成生物學(xué)的許多理念和技術(shù)似乎目前看起來遙不可及，但它的確是代表了一種全新的生產(chǎn)方式，可以賦能生物工業(yè)生產(chǎn)的方方面面。目前，華東醫(yī)藥工業(yè)微生物業(yè)務(wù)已經(jīng)構(gòu)筑了一套十足競爭力的軟硬件體系，硬件基礎(chǔ)包括中美華東、琿達(dá)生物和琿益生物三個微生物研發(fā)基地，杭州祥符橋、錢塘新區(qū)、江蘇九陽、美琪健康、美華高科五大產(chǎn)業(yè)基地；軟件能力包括80多項工業(yè)微生物專利、40多年的發(fā)酵經(jīng)驗技術(shù)，目前所有研發(fā)項目累計已超100項，起點遠(yuǎn)高于大量一級市場“合成生物學(xué)概念”的項目。合成生物學(xué)的“創(chuàng)造”特性，注定將為華東醫(yī)藥插上第三、第四或者第N條新的增長曲線，這從前文的選品就可見一斑，這將帶來指數(shù)級增長的化學(xué)反應(yīng)。而華東醫(yī)藥在近期的投資者交流中表示：“公司預(yù)期工業(yè)微生物板塊今后在達(dá)到10億級營收規(guī)模以上后對于整體業(yè)績將會有更大支撐。”可見華東醫(yī)藥對自身在合成生物學(xué)賽道的領(lǐng)先布局與發(fā)展前景充滿信心，其未來的成長潛力和給其他業(yè)務(wù)帶來的化學(xué)反應(yīng)，將是華東醫(yī)藥下一階段的秘密武器，必將能給市場極大的驚喜。
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