近日，再鼎醫(yī)藥宣布efgartigimod的上市申請獲國家藥監(jiān)局受理，用于治療全身型重癥肌無力（MG）。這是全球首款且目前唯一獲FDA批準(zhǔn)上市的FcRn拮抗劑，也是首個(gè)獲批的通過內(nèi)源性減少致病性抗體而專門治療全身型MG的療法。圖源：https://ir.zailaboratory.com
重癥肌無力治療現(xiàn)狀
重癥肌無力是一種罕見的、慢性自身免疫性疾病，由神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙引起，病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)，2018年已被納入我國《第一批罕見病目錄》。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球重癥肌無力的年發(fā)病率并不高，數(shù)值僅為0.3/10萬—2.8/10萬，但由于重癥肌無力是一種慢性病，真實(shí)患者群體規(guī)模需累加計(jì)算，實(shí)際上，全球重癥肌無力實(shí)際患病率大約為10/10萬，基于這一數(shù)字保守測算，全球重癥肌無力患者至少超70萬人。國內(nèi)發(fā)病率雖然看似較低，只有0.68/10萬，但實(shí)際總患者規(guī)模大約有20萬。并且，未來這一數(shù)字可能會(huì)持續(xù)增長。如果癥狀控制不佳，重癥肌無力會(huì)嚴(yán)重影響患者日常生活和工作，降低活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。超過85%的成人型重癥肌無力患者在發(fā)病18個(gè)月內(nèi)會(huì)進(jìn)展為全身型重癥肌無力，可不同程度地影響患者的眼球運(yùn)動(dòng)、吞咽、言語、活動(dòng)和呼吸功能，嚴(yán)重者甚至危及生命。大多數(shù)全身性重癥肌無力患者有IgG（免疫球蛋白G）自身抗體，其中約有75%-80%乙酰膽堿受體抗體陽性，而陰性的患者中約有30%-40% 肌肉特異性酪氨酸激酶（MUSK）抗體陽性，7-33%的患者低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體陽性。當(dāng)前重癥肌無力最常見的治療方案包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、靶向生物制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除等。其中乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療重癥肌無力的一線藥物，最常用的是溴吡斯的明，不過這類藥物只能緩解疾病的癥狀，不會(huì)改變疾病進(jìn)程。而且通常需要與其他藥物（如免疫抑制劑）聯(lián)合用于治療重癥MG。免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、潑尼松及甲潑尼龍等，這類藥物副作用巨大，不適合長期服用。靶向生物制劑方面，在efgartigimod之前，被FDA批準(zhǔn)用于治療MG的有靶向抑制C5補(bǔ)體的依庫珠單抗（eculizumab），除此之外，還有適應(yīng)證外用藥的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（rituximab）。不過兩者都是針對難治性MG，而且依庫珠單抗價(jià)格昂貴，容易增加腦膜炎奈瑟菌感染風(fēng)險(xiǎn)，因此適用人群非常有限。其他挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等，也存在安全性、可及性等問題，因此，雖然MG治療方案較多，但仍然存在巨大的未滿足需求。
Efgartigimod為MG治療帶來新突破
Efgartigimod是由Argenx公司開發(fā)的一種針對抗體介導(dǎo)自身免疫疾病的、高度靶向IgG的新型治療藥物。2021年1月，再鼎醫(yī)藥與argenx達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，負(fù)責(zé)efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化工作，交易總額為1.75億美元。Efgartigimod于2021年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的成人全身型重癥肌無力。此后，又于 2022 年 1 月在日本獲批，用于治療對類固醇或非類固醇免疫抑制療法（ISTs）沒有充分應(yīng)答的全身型重癥肌無力成人患者。值得一提的是，Efgartigimod是全球首款FcRn抑制劑。FcRn（新生兒Fc受體，human neonatal Fc receptor）是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG抗體受體，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。FcRn可以和IgG的Fc段結(jié)合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，可以起到增長IgG體內(nèi)半衰期的作用，參與到IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持和分布代謝過程中。Efgartigimod能與FcRn高親和力結(jié)合，阻斷IgG的內(nèi)循環(huán)，減少致病性IgG抗體的水平，從而治療由致病性IgG抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，包括重癥肌無力、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）和天皰瘡（PV）等疾病。Efgartigimod工作原理（來源：Argenx公司官網(wǎng)）在efgartigimod 的關(guān)鍵性 III 期 ADAPT 臨床研究中，共入組167例成人MG患者，并以1:1 的比例隨機(jī)分配接受efgartigimod或安慰劑，共治療26周。結(jié)果顯示達(dá)到主要研究終點(diǎn)：在AChR陽性的MG患者中，根據(jù)重癥肌無力日常生活活動(dòng)（MG-ADL）評(píng)分，與安慰劑組相比，efgartigimod 治療組有更高比例的患者為應(yīng)答者（67.7% vs 29.7%；p<0.0001）。（應(yīng)答者被定義為在 MG-ADL 評(píng)分上至少有 2 分的改善，且連續(xù) 4 周或更長時(shí)間）安全性方面，efgartigimod治療組與安慰劑組相當(dāng)。最常見的不良反應(yīng)是呼吸道感染（33%對比29%安慰劑）、頭痛（32%對比29%安慰劑）和尿路感染（10%對比5%安慰劑）。另外，在重癥肌無力的治療中，相較于現(xiàn)有治療方案，efgartigimod具有起效快、療效相對持久、安全性優(yōu)等特點(diǎn)，尤其是對于難治型患者和可能發(fā)展為危象的MG患者具有顯著優(yōu)勢。
FcRn抑制劑國內(nèi)布局概況
由于阻斷FcRn可以選擇性的清除血清中的IgG抗體，加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，達(dá)到治療自身免疫疾病的目的。因此，FcRn成為自免領(lǐng)域的又一潛在重磅靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已有10款FcRn抑制劑在研， 在國內(nèi)，進(jìn)入III期臨床階段的有強(qiáng)生的nipocalimab、優(yōu)時(shí)比的 rozanolixizumab 以及和鉑醫(yī)藥/HanAll Biopharma的巴托利單抗（HBM9161/batoclimab ）三款藥物。Nipocalimab是Momenta公司開發(fā)的一款去糖基化的全人源IgG1抗體，靶向FcRn，曾被FDA授予預(yù)防胎兒和新生兒溶血病以及治療重癥肌無力的孤兒藥資格。2020 年 8 月，強(qiáng)生以約 65 億美元收購Momenta，由此獲得了Nipocalimab。目前Nipocalimab治療重癥肌無力的II期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果：所有4個(gè)nipocalimab治療組均顯示出MG-ADL量表評(píng)分改善。在國內(nèi)，Nipocalimab于 2021 年 8 月首次獲批臨床，當(dāng)前正在開展一項(xiàng)針對重癥肌無力的 III 期國際多中心臨床試驗(yàn)。2優(yōu)時(shí)比——rozanolixizumab
Rozanolixizumab 是一款皮下注射FcRn靶向單抗，以高親和力特異性結(jié)合人類FcRn，通過阻斷FcRn和IgG的相互作用，以加速IgG的分解代謝。2021年12月，優(yōu)時(shí)比宣布了評(píng)估rozanolixizumab與安慰劑治療MG成人患者的III期研究MycarinG的結(jié)果：治療第43天，與安慰劑組相比，Rozanolixizumab治療組患者M(jìn)G-ADL總評(píng)分相對基線發(fā)生了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的變化，達(dá)到主要終點(diǎn)。此外，該研究的全部次要終點(diǎn)也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，Rozanolixizumab耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。在國內(nèi)，2020年7月，Rozanolixizumab首次獲批臨床，用于MG的治療。目前正在開展一項(xiàng)針對原發(fā)性免疫性血小板減少癥治療的III期臨床研究。3和鉑醫(yī)藥/HanAll Biopharma——巴托利單抗
巴托利單抗是一種全人源單克隆抗體，可阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG的清除，從而達(dá)到有效治療致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病的效果。在重癥肌無力的II期研究中，巴托利單抗可快速、顯著地緩解臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。早期研究表明巴托利單抗具有良好耐受性，可迅速降低多種自身免疫疾病患者體內(nèi)IgG水平。巴托利單抗是和鉑醫(yī)藥從HanAll Biopharma引進(jìn)的全球創(chuàng)新藥，和鉑醫(yī)藥擁有在大中華地區(qū)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）進(jìn)行開發(fā)、制造和商業(yè)化的權(quán)利。在國內(nèi)，巴托利單抗已被CDE納入突破性治療品種，目前正在開展針對MG的III期臨床試驗(yàn)。臨床需求決定藥物價(jià)值。隨著重癥肌無力創(chuàng)新藥物上市，市場需求持續(xù)攀升，預(yù)計(jì)未來市場規(guī)模爆發(fā)式增長。根據(jù)GlobeNewswire的報(bào)道，在2021年全球重癥肌無力治療藥物市場規(guī)模為13.7億美元，預(yù)計(jì)到2025年達(dá)到30.5億美元。中國重癥肌無力藥物市場規(guī)模也呈現(xiàn)快速增長趨勢，在2021年達(dá)到0.45億美元，預(yù)計(jì)到2025年達(dá)到2.5億美元。而此次efgartigimod在國內(nèi)獲批上市，對國內(nèi)20萬MG患者來說，也是一個(gè)全新時(shí)代的開始。
參考：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-myasthenia-gravis;
2.https://www.argenx.com/news/argenx-announces-us-food-and-drug-administration-fda-approval-vyvgarttm-efgartigimod-alfa-fcab;
3.FDA Approves Soliris? (Eculizumab) for the Treatment of Patients with Generalized Myasthenia Gravis (gMG). Retrieved Oct 23, 2017, from https://www.businesswire.com/news/home/20171023006539/en/FDA-Approves-Soliris%C2%AE-Eculizumab-for-the-Treatment-of-Patients-with-Generalized-Myasthenia-Gravis-gMG;
4.https://www.globenewswire.com/news-release/2021/04/07/2205763/28124/en/Global-Myasthenia-Gravis-Drugs-Industry-2020-to-2027-Market-Trajectory-Analytics.html.
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