以下文章來源于：氨基觀察
對于新冠口服藥研發(fā)企業(yè)來說，最大的困擾是奧密克戎太弱，尤其是在國內(nèi)。 根據(jù)大陸省市披露的公開信息來看，吉林由奧密克戎引起的重癥+危重癥率為0.34%；上海則更低。根據(jù)華山醫(yī)院等九個醫(yī)院的研究，輕癥患者發(fā)展為重癥率的概率為0.065%。 這將極大增加藥企研發(fā)新冠口服藥的難度。根據(jù)2月份CDE下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱“《原則》”）： 針對輕癥或普通患者的主要臨床終點，可以是臨床恢復(fù)時間指標(biāo)，但主要推薦“降低重癥率、死亡率”這一臨床結(jié)局指標(biāo)。 因為重癥率極低，藥企們做出差異性的難度大幅增加。如果入組受試者都沒有出現(xiàn)重癥，那么口服藥是否具備療效，也就無從考證，獲批肯定是不可能的了。 不過，如今形勢發(fā)生了變化。8月1日，CDE下發(fā)《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標(biāo)準(zhǔn)的問與答》表示，建于奧密克戎太弱： 因為臨床結(jié)局難以達(dá)到，可考慮選擇臨床療效指標(biāo)（在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學(xué)指標(biāo)作為關(guān)鍵次要療效終點。 這是否意味著，國產(chǎn)新冠口服藥的春天來了？
/ 01 /
被奧密克戎改變的臨床終點
根據(jù)《原則》，針對輕癥或普通患者的主要終點選擇有兩個：
主要推薦臨床結(jié)局“降低重癥率、死亡率的指標(biāo)”。這也是默沙東、輝瑞口服藥研究的主要終點；退而求其次的主要終點，是臨床療效指標(biāo)“促進(jìn)臨床恢復(fù)的有效性和安全性”，也就是今日被“扶正”的選項。
此前，《原則》也已經(jīng)意識到，在重型/危重型轉(zhuǎn)化率整體較低的情況下，選擇“降低重癥率、死亡率的指標(biāo)”作為主要終點，可能難度較大，因此特意指出：
可在歷史數(shù)據(jù)顯示高轉(zhuǎn)化率的地區(qū)，或者在存在疾病進(jìn)展高危因素的特定人群中開展研究。
在明確這一要求之后，才提及“適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間”可作為療效終點選擇。
如果選擇臨床恢復(fù)時間作為指標(biāo)，方案中應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評價，其中癥狀、影像學(xué)改善的評價應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，并有確定依據(jù)。
總體看來，“降低重癥率、死亡率的指標(biāo)”必然更受重視，也并不容易輕易跨越。
但新冠口服藥的研發(fā)，不管是藥企還是監(jiān)管，初衷都是為我們帶來極具療效的口服藥，盡快終結(jié)這場疫情。很顯然，在奧密克戎成為主流毒株的當(dāng)下，CDE根據(jù)現(xiàn)狀率先作出改變。
/ 02 /
臨床改善依然存在挑戰(zhàn)
對于口服藥研發(fā)企業(yè)來說，臨床標(biāo)準(zhǔn)的改變意味著臨床節(jié)奏大幅提前。
例如，按照《原則》規(guī)定的“降低重癥率、死亡率的指標(biāo)”，君實生物／旺山旺水的VV116要想獲批上市，可能要到2023年。
今年2月份，旺山旺水／君實生物發(fā)起了VV116針對輕癥患者的三期臨床試驗，地點為國內(nèi)6個省市。根據(jù)臨床披露信息，預(yù)估要到年底，也就是12月份才能完成2000人的臨床試驗。
臨床節(jié)奏之所以緩慢，這當(dāng)中也有些許無奈意味。正如上文所說，國內(nèi)疫苗接種率較高，加上醫(yī)療設(shè)施較為完善，奧密克戎的重癥率并不高。
為此，VV116另辟蹊徑，開展了頭對頭對比Paxlovid的三期臨床試驗，則直接換了個思路：
將臨床主要終點，從常規(guī)的“癥率、死亡率的指標(biāo)”，替換為“促進(jìn)臨床恢復(fù)的有效性和安全性”以及“重癥率、死亡率的指標(biāo)”。
很顯然，君實生物希望通過證明VV116不劣于Paxlovid，從而實現(xiàn)獲批目的。
還有企業(yè)選擇更為艱難的路徑。例如，先聲藥業(yè)的3CL蛋白酶抑制劑，在常規(guī)臨床之外，選擇走向“無人區(qū)”：用于暴露后預(yù)防。
根據(jù)《原則》，這一適應(yīng)癥的主要終點相對容易，“暴露后預(yù)防感染的發(fā)病率”即可；但研發(fā)難度也更大，輝瑞的Paxlovid同樣為3CL蛋白酶抑制劑，此前用于暴露后預(yù)防的研究以失敗告終。
總而言之，在奧密克戎重癥率較低的情況下，國產(chǎn)口服藥的研發(fā)遭遇了巨大挑戰(zhàn)。但如今，難度已經(jīng)相對降低，或許意味著上市節(jié)奏大幅提前。
當(dāng)然，要想得到臨床癥狀改善結(jié)果，也并非易事。這一點，日本公司鹽野義有深刻體會。
今年7月份，鹽野義德3CL蛋白酶抑制劑S-217622，便因為降低了病毒載量與改善了呼吸道癥狀，卻無法改善全身癥狀，導(dǎo)致日本上市被拒。
一直以來，S-217622被視為超越輝瑞Paxlovid的種子選手。但即便如此，依然在癥狀改善方面受到挑戰(zhàn)，對于國內(nèi)玩家來說顯然也會是挑戰(zhàn)。
/ 03 /
誰能復(fù)制Paxlovid神跡
但不管怎么說，在臨床標(biāo)準(zhǔn)改變之后，國產(chǎn)新冠口服藥或?qū)⒂瓉砻芗鲜衅凇?/p>
實際上，在此之前，真實生物的阿茲夫定已經(jīng)先拔頭籌。7月25日，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)真實生物的阿茲夫定，增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥的注冊申請。阿茲夫定由此成為首個國產(chǎn)口服藥。
而阿茲夫定公開披露的臨床數(shù)據(jù)，便是其具有顯著的改善臨床癥狀的作用。這也意味著，阿茲夫定已經(jīng)率先受益于調(diào)整的新規(guī)。
在阿茲夫定之后，包括君實生物、先聲藥業(yè)等藥企研發(fā)的國產(chǎn)新冠口服藥，針對輕癥患者的適應(yīng)癥或許也會很快獲批上市。
根據(jù)此前網(wǎng)傳瑞金醫(yī)院交流信息，V116頭對頭Paxlovid的臨床完成后，將會向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請；而先聲藥業(yè)的3CL蛋白酶抑制劑也進(jìn)入II/III期臨床階段。
未來，國產(chǎn)新冠口服藥密集獲批上市，對我國防疫工作無疑起到較大幫助。當(dāng)然，從投資角度來說，國產(chǎn)新冠口服藥要想復(fù)制Paxlovid神跡并不容易。
最為根本的，是在我國動態(tài)清零政策下，國產(chǎn)新冠口服藥發(fā)揮的空間會相對有限；要想成為下一個Paxlovid，必須要走出海外。
但正如《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標(biāo)準(zhǔn)的問與答》所說，海外指南均主要推薦臨床結(jié)局作為主要療效終點。
這也意味著，出?；蛟S需要更多臨床數(shù)據(jù)作為支撐。那么，誰能率先突圍呢？
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