以下文章來(lái)源于：醫(yī)藥魔方
默沙東和輝瑞算得上這場(chǎng)新冠疫情公共衛(wèi)生危機(jī)中的贏家。
2021年11月，默沙東成功上市了首個(gè)小分子口服藥物molnupiravir（莫奈拉韋），不到2個(gè)月便為默沙東貢獻(xiàn)近10億美元。輝瑞則是占據(jù)了mRNA疫苗和口服小分子抗病毒藥物兩條賽道，Comirnaty出道即巔峰，首個(gè)完整年度就給輝瑞帶來(lái)367億美元收入，幾乎是2個(gè)修美樂(lè)。
7月28日，默沙東和輝瑞同步公開(kāi)了2022年上半年業(yè)績(jī)。其中，默沙東總收入304.94億美元，同比增長(zhǎng)41%，莫奈拉韋收入44.2億美元；輝瑞總營(yíng)收534億美元，同比增長(zhǎng)60%，Comirnaty和Paxlovid分別收入220.75億美元和95.85億美元。
雖然賬面數(shù)字依然震撼，但新冠藥物收入開(kāi)始下行也是不爭(zhēng)事實(shí)。
莫奈拉韋在1季度收入32.47億美元，2季度則直接縮減至11.77億美元，環(huán)比下滑64%。同時(shí)，默沙東對(duì)于莫奈拉韋的全年預(yù)期是50億-55億美元，與2021年底的預(yù)期（50-60億美元）幾乎沒(méi)有變化。莫奈拉韋上半年已經(jīng)完成了全年業(yè)績(jī)的80.4%~88.4%，下半年的表現(xiàn)也就可想而知。
輝瑞方面，Comirnaty在2022年上半年共收入220.75億美元，但美國(guó)市場(chǎng)第2季度已下滑了47%；Paxlovid從第1季度的15億美元激增至81億美元，但這樣的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)會(huì)不會(huì)是“曇花一現(xiàn)”，在未來(lái)半年的時(shí)光里也變得讓人難以捉摸。
2021年12月15日， 輝瑞公布了EPIC-HR研究的最終分析結(jié)果，在癥狀出現(xiàn)三天內(nèi)接受治療的患者中，與安慰劑相比，Paxlovid可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低89%；在癥狀出現(xiàn)五天內(nèi)接受治療的患者中，Paxlovid將COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了88%。
7日后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Paxlovid的緊急授權(quán)申請(qǐng)（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險(xiǎn)的輕中度、12歲及以上兒童和成人COVID-19感染患者。
相對(duì)于同期上市的莫奈拉韋，Paxlovid的上市更加令人激動(dòng)。莫奈拉韋只是將COVID-19相關(guān)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，加之存在潛在的致畸突變擔(dān)憂。
可以說(shuō)，EPIC-HR研究讓Paxlovid一戰(zhàn)成名，也讓Paxlovid和3CL蛋白抑制劑賽道成為萬(wàn)眾矚目的明星藥物和熱門賽道。
資本市場(chǎng)和投資機(jī)構(gòu)早已“瘋狂”。
2021年11月29日，凱萊英發(fā)布《關(guān)于簽訂日常經(jīng)營(yíng)重大合同的公告》。公告指出，凱萊英全資子公司與客戶簽訂了相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，合同金額折合人民幣約27.20億元。當(dāng)然，涉及保密協(xié)議，凱萊英并未公布具體和合作公司和供貨產(chǎn)品；但是，業(yè)界普遍猜測(cè)并默認(rèn)是與輝瑞達(dá)成了Paxlovid的CDMO服務(wù)。受此消息影響，凱萊英當(dāng)日股票漲幅為9.82%，收于524.92元，創(chuàng)造凱萊英上市以來(lái)且至今為止最高的收盤價(jià)格。
投資機(jī)構(gòu)也是不甘寂寞，對(duì)Paxlovid中主要的活性成分奈瑪特韋（nirmatrelvir）的合成路線進(jìn)行了逆向推導(dǎo)，發(fā)布潛在的可能起始物料供應(yīng)商和新冠藥物概念股，此舉更是導(dǎo)致雅本化學(xué)、尖峰集團(tuán)、精華制藥等多家企業(yè)一度發(fā)布澄清公告。另一方面，也為常規(guī)的化學(xué)仿制藥利托那韋獲批廠家召開(kāi)投資會(huì)議，這在中國(guó)仿制藥業(yè)務(wù)領(lǐng)域中實(shí)屬罕見(jiàn)。利托那韋只是一款1996年上市的用于HIV感染的治療藥物，在Paxlovid中起到藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑的作用，延長(zhǎng)奈瑪特韋代謝穩(wěn)定性和療效持續(xù)時(shí)間。
當(dāng)然，在全球人民希望終結(jié)COVID-19大流行的愿景下，Paxlovid當(dāng)時(shí)的臨床結(jié)果確實(shí)意義非凡。因此，制藥企業(yè)也紛紛加入3CL抑制劑的布局賽中。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，目前全球尚有10多款用于新型冠狀病毒感染的3CL（Mpro）蛋白抑制劑處于臨床研究。
然而，病毒的變化遠(yuǎn)超藥物的開(kāi)發(fā)速度，甚至沒(méi)有等到第2款3CL蛋白抑制劑上市。奧密克戎成為全球流行的主流病株，明星藥物Paxlovid卻接連失利、力不從心。
奧密克戎成為全球流行的主流病株，最直接的影響是導(dǎo)致感染人數(shù)的繼續(xù)增加，在國(guó)內(nèi)清零政策下也曾備受挑戰(zhàn)。不過(guò)，雖然感染的人數(shù)不斷增加，但此前奧密克戎亞型導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度卻在降低，最直接的就是重癥患者的減少、國(guó)外ICU占用比下降。
病毒的突變，也為藥物開(kāi)發(fā)增添了更多不確定性，即便是Paxlovid也毫不例外。
6月15日，輝瑞公布了新冠口服藥Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）針對(duì)未接種疫苗的成年人和具有一種或多種進(jìn)展為重癥疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的已接種疫苗成年人的II/III期臨床（EPIC-SR）研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示未達(dá)到所有癥狀連續(xù)4天持續(xù)緩解的主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
然而，這也不是Paxlovid的首次失利。4月29日，輝瑞曾公布Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結(jié)果，未達(dá)到降低通過(guò)家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險(xiǎn)的主要研究終點(diǎn)。
至此，輝瑞針對(duì)Paxlovid開(kāi)展的3項(xiàng)III期研究中，2項(xiàng)以失敗告終，只有“封神”的EPIC-HR研究達(dá)到了降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要終點(diǎn)。病毒的變異也令制藥企業(yè)應(yīng)變無(wú)暇，作為速度上第2家領(lǐng)先的3CL蛋白抑制劑開(kāi)發(fā)企業(yè)，鹽野義的S-217622在臨床結(jié)果披露時(shí)，已經(jīng)沒(méi)有了針對(duì)重癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)的討論，而是集中在對(duì)病毒載量降低（轉(zhuǎn)陰）和癥狀改善的方面。
6月22日，外媒報(bào)道日本PMDA暫緩批準(zhǔn)鹽野義的S-2176223CL蛋白抑制劑。4月24日，鹽野義曾更新了在亞洲完成的S-217622治療新型冠狀病毒感染的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新Ⅱb期結(jié)果。新數(shù)據(jù)顯示：S-217622表現(xiàn)出對(duì)傳染性SARS-CoV-2病毒能夠?qū)崿F(xiàn)更快速清除，并將S-217622傳染性病毒的脫落時(shí)間縮短了1-2 天。然而，癥狀改善上方面，S-217622在12種COVID-19癥狀的總分沒(méi)有達(dá)到顯著差異，但事后分析顯示S-217622在5種“呼吸和發(fā)燒”癥狀的綜合評(píng)分有所改善。
而受影響的不只這一款藥物，奧密克戎的流行對(duì)藥物有效性評(píng)估提出了挑戰(zhàn)。COVID-19 抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)除了從高危患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)向緩解癥狀臨床終點(diǎn)變化外，也有企業(yè)在策略上開(kāi)展與Paxlovid的頭對(duì)頭研究。這種策略類似于仿制藥領(lǐng)域的生物等效性研究（BE），如果達(dá)到非劣性結(jié)果，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不應(yīng)該不批準(zhǔn)。不過(guò)，如果類似EPIC-HR研究，Paxlovid在奧密克戎病毒感染患者中能否保持顯著的有效性可能無(wú)法確定，采取這種策略不能排除是研究者對(duì)無(wú)法在奧密克戎感染期間達(dá)到主要終點(diǎn)的擔(dān)憂表現(xiàn)。但若類似EPIC-SR和EPIC-PEP研究，在Paxlovid失敗之后，顯然頭對(duì)頭的研究并不合適。
眾多COVID-19 抗病毒藥物，在上市之后可能已經(jīng)不能真實(shí)反映臨床需求。而Paxlovid的供貨需求也曾出現(xiàn)意外下降。甚至患者因病毒變異、藥物相關(guān)作用等因素不愿意服用Paxlovid而選擇“回家并堅(jiān)持下去”。
隨著FDA允許藥劑師在特定條件下訂購(gòu)和開(kāi)具 Paxlovid用于治療COVID-19感染，或許Paxlovid的使用量將會(huì)激增。不過(guò)，匹茲堡大學(xué)藥物政策和處方中心主任瓦利德·蓋拉德（Walid Gellad）指出，應(yīng)當(dāng)確保將Paxlovid用于那些真正受益的患者，背后映射的是Paxlovid過(guò)度使用的擔(dān)憂。
7月25日，英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》報(bào)道稱，隨著輝瑞的增產(chǎn)，2022年底全球市場(chǎng)上的Paxlovid可能會(huì)出現(xiàn)多達(dá)7000萬(wàn)療程的過(guò)剩產(chǎn)能，而這樣的現(xiàn)象早已經(jīng)體現(xiàn)在Comirnaty身上。
Comirnaty采購(gòu)意愿降低，等待新疫苗上市
5月，瑞士、丹麥、日本和澳大利亞等國(guó)分別報(bào)道將有數(shù)萬(wàn)支疫苗，因接種意愿降低或疫苗接近效期而被丟棄。6月14日，路透社再次報(bào)道，歐盟官員表示政府正在加大對(duì)輝瑞 (Pfizer) 和其他COVID-19疫苗制造商重新談判合同的壓力，并警告稱，可能會(huì)浪費(fèi)數(shù)百萬(wàn)劑疫苗。一位波蘭外交官在與路透社的討論中表示，波蘭有超過(guò)3000萬(wàn)支COVID-19疫苗庫(kù)存，根據(jù)現(xiàn)有協(xié)議，需要再購(gòu)買7000萬(wàn)支。
毫無(wú)疑問(wèn)，在雙方尚未談妥之前，仍然需要履行疫苗的采購(gòu)協(xié)議?；蛟S，這與Comirnaty國(guó)際銷量持續(xù)增高存在一定的關(guān)系。不過(guò)，7月份有報(bào)道稱，歐盟成員國(guó)即將與輝瑞/BioNTech達(dá)成協(xié)議，將COVID-19疫苗的發(fā)貨期推遲到2024年。當(dāng)然，這樣的決策也是為了應(yīng)對(duì)奧密克戎BA.4和BA.5及其子代變異毒株。
輝瑞曾推出一種Comirnaty和奧密克戎變體刺突蛋白的候選疫苗組合，不過(guò)公布的II/III 期研究的免疫數(shù)據(jù)顯示，該疫苗的兩個(gè)劑量組都沒(méi)有達(dá)到優(yōu)勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)。但輝瑞指出，結(jié)果足以達(dá)到預(yù)先指定的優(yōu)越性標(biāo)準(zhǔn)下限。除此之外，另一款適用于SARS-CoV-2 的原始毒株和奧密克戎變體的mRNA疫苗BNT162b5也已經(jīng)被輝瑞推進(jìn)至臨床II研究。
隨著先前授權(quán)和批準(zhǔn)的疫苗針對(duì)奧密克戎的效力減弱，各家公司也都在競(jìng)相推出新的COVID 疫苗。與之相對(duì)應(yīng)的，也宣告了第一波新冠疫苗紅利即將結(jié)束。
康泰生物雖然無(wú)法完全代表中國(guó)新冠疫苗的市場(chǎng)業(yè)績(jī)，但業(yè)績(jī)透露的近七成銷售下滑，似乎也透露了疫苗領(lǐng)域相似的境遇。
而在口服小分子領(lǐng)域，默沙東對(duì)莫奈拉韋的市場(chǎng)預(yù)期定位直接反映了莫奈拉韋的紅利深度。而Paxlovid能夠走多高，也要看2022年下半年的表現(xiàn)。GlobalData的團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)，2022年將是Paxlovid的標(biāo)志性年份，也是其銷量最高的時(shí)期，隨后將進(jìn)入衰退期。GlobalData團(tuán)隊(duì)甚至給出了Paxlovid將在2022年至2028年產(chǎn)生810億美元的收入，恐怕這樣的結(jié)論還為時(shí)過(guò)早。
總之，從默沙東到輝瑞，新冠藥物（疫苗）的紅利直接取決于對(duì)臨床需求的滿足程度。在國(guó)內(nèi)，隨著新冠藥物（疫苗）的相繼上市，無(wú)論是小分子還是抗體，市場(chǎng)回報(bào)也將取決于動(dòng)態(tài)真實(shí)世界下的臨床價(jià)值和安全性。
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