新冠口服藥審批標(biāo)準(zhǔn)松口：“116們”或?qū)⒂瓉?lái)加速上市？

以下文章來(lái)源于：深藍(lán)觀

國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)新冠口服藥的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，終于有所改變：主要終點(diǎn)規(guī)定為臨床改善，次要終點(diǎn)為病毒學(xué)指標(biāo)。

之前的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)是 “住院或死亡患者比例”。不過(guò)，在奧密克戎毒株大流行時(shí)代，要做出抑制重癥患者發(fā)展、改善輕癥患者癥狀的臨床結(jié)果，相當(dāng)困難。輝瑞和鹽野義都未能成功。

此前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為：一直沒(méi)有國(guó)產(chǎn)新冠口服藥獲批，與CDE指引中的臨床終點(diǎn)設(shè)置也有關(guān)聯(lián)。

近日阿茲夫定的獲批，與這次審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的改變，或意味著更多國(guó)產(chǎn)新冠口服藥上市的加速。

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8月1日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心發(fā)布了一則《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)與答》（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“問(wèn)與答”）的通知，核心內(nèi)容是：

“針對(duì)奧密克戎變異株，其致病力有所減弱，發(fā)展成為重型/危重型或死亡的比例較低，可考慮選擇臨床療效指標(biāo)（在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間）的改善作為主要療效終點(diǎn)，病毒學(xué)指標(biāo)作為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。”

相比于CDE在今年2月份發(fā)布的新型冠狀病毒臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（下文簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），這次的“問(wèn)與答”里，將“臨床療效指標(biāo)”列為主要終點(diǎn)，并將“病毒載量”上升到了次要終點(diǎn)級(jí)別。

雖然2月份發(fā)布的《指導(dǎo)原則》里，并沒(méi)有說(shuō)“緩解重癥率和死亡率”就是新冠口服藥審評(píng)審批的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

但在實(shí)際情況中，多位業(yè)內(nèi)人士在今年4月曾表示，新冠口服藥Ⅲ期臨床的國(guó)家藥監(jiān)局審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以“改善重癥、住院率”和“改善癥狀”為臨床主要終點(diǎn)。如果不按照以上指標(biāo)做臨床終點(diǎn)，基本不會(huì)被獲批做Ⅲ期臨床。

而奧密克戎成為COVID-19的主要毒株后，由于感染人群大多是無(wú)癥狀感染者和輕癥，重癥和住院人數(shù)占比很少，這使得重癥受試者的入組極為艱難。這導(dǎo)致很多本土新冠小分子項(xiàng)目臨床難以進(jìn)展，被業(yè)界認(rèn)為是國(guó)產(chǎn)口服藥長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展的重要原因。

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CDE于2月初發(fā)布的那版《指導(dǎo)原則》，已帶有一些前瞻性，提到：“隨著隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等其他信息的出現(xiàn)，預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)治療可能會(huì)發(fā)生變化?！?/span>

奧密克戎株流行后，全球范圍內(nèi)絕大多數(shù)都是輕型/普通型患者，對(duì)于新冠口服藥的研究，臨床終點(diǎn)都向“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)上聚集，也就是臨床癥狀改善。

一大問(wèn)題是，試驗(yàn)中要判斷怎樣算“臨床癥狀改善”？

對(duì)于“臨床癥狀改善”的定義，《原則》也做了一些解釋?zhuān)热绨ㄅR床癥狀（呼吸困難、發(fā)燒等等）、影像學(xué)、病原學(xué)在內(nèi)的一些具體指標(biāo)。

不過(guò)，奧密克戎的臨床癥狀，在不同人身上，可能千差萬(wàn)別。

一位業(yè)內(nèi)人士提到：“這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)雖然有，但是到了臨床，往往人為干擾因素很多，比如‘乏力’、‘胸悶’等等，每個(gè)人感受不一樣，這里面存在一些主觀的判斷?！?/span>

在“臨床癥狀改善”這一點(diǎn)上，無(wú)論是輝瑞的Paxlovid、還是鹽野義的S-217622，都沒(méi)有做出陽(yáng)性結(jié)果。

君實(shí)按照《原則》指示的方向，和Paxlovid做了一個(gè)針對(duì)“臨床癥狀改善”的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，根據(jù)其公布的三期結(jié)果，顯示其在“和P藥等效性上”達(dá)到了預(yù)期終點(diǎn)。而從阿茲夫定的上市來(lái)看，似乎只有這一款藥目前在這一點(diǎn)上做出了預(yù)期的數(shù)據(jù)。

接下來(lái)，還需要觀察后續(xù)國(guó)產(chǎn)口服藥將如何做出這個(gè)數(shù)據(jù)。

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這版“問(wèn)與答”，將“病毒載量”上升到了次要終點(diǎn)級(jí)別。關(guān)于這項(xiàng)指標(biāo)，曾有一些爭(zhēng)議。

早在今年年初，防控專(zhuān)家吳尊友曾公開(kāi)提及：“病毒載量不屬于三期臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，三期臨床試驗(yàn)指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對(duì)疾病嚴(yán)重情況的觀察。臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的理由。”

支持者的觀點(diǎn)是“降低病毒載量”和“新冠癥狀緩解”二者之間沒(méi)有絕對(duì)的因果關(guān)系：“每個(gè)人的個(gè)體情況不同，有的人病毒載量低，但癥狀嚴(yán)重；而有的人恰恰相反?！?/span>

但曾在GSK、默沙東工作多年的藥理及藥物安全學(xué)家曾皓宇認(rèn)為，“降低病毒載量”這一指標(biāo)，對(duì)于高傳染性、低住院率和重癥率的奧密克戎毒株是具備重要意義的。

他認(rèn)為：“降低病毒載量這一指標(biāo)，在阻斷社區(qū)傳播上很重要。感染奧密克戎毒株的很多人是無(wú)癥狀感染者或輕癥，改善癥狀的指標(biāo)意義有限。但降低病毒載量到無(wú)法傳播的水平，非常適合現(xiàn)階段中國(guó)的防控思路?！?/span>

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藥品的審評(píng)是在科學(xué)和邏輯的基礎(chǔ)上，基于某一個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)”做出程序化的審批，這個(gè)過(guò)程是人做的，不是機(jī)器，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)有一個(gè)“解釋空間”，不是嚴(yán)格的0和1的區(qū)別。

新冠病毒在變異，審批標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。

考慮到這兩年，大灣區(qū)和長(zhǎng)三角兩個(gè)藥審的分中心成立，CDE和產(chǎn)業(yè)界的交流互動(dòng)越來(lái)越多，關(guān)于新冠口服藥臨床終點(diǎn)的“標(biāo)準(zhǔn)”，藥監(jiān)一直在和相關(guān)藥企不斷增加技術(shù)層面的溝通。

而阿茲夫定的獲批，也說(shuō)明了藥監(jiān)其實(shí)已經(jīng)在基于新的新冠口服藥審批標(biāo)準(zhǔn)做事。

但這一次藥監(jiān)把新的標(biāo)準(zhǔn)，以官方文件的形式發(fā)在了藥監(jiān)局官網(wǎng)上，也是在向整個(gè)業(yè)界發(fā)出信號(hào)：從國(guó)家藥品審批的角度來(lái)看，新冠口服藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)需要根據(jù)疫情形勢(shì)變化。

2020年12月，在新冠病毒第一次變異時(shí)，BioNtech的負(fù)責(zé)人烏古爾·薩欣(Ugur Sahin)，曾表示：“可在六周內(nèi)提供變異后的疫苗?！?/span>

新冠病毒變異很快。得益于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，當(dāng)前的應(yīng)對(duì)手段迭代更新也能很快。但是，監(jiān)管因?yàn)槠涑绦虻闹匾?，速度不一定能趕上前者。

不過(guò)，監(jiān)管程序也并不是沒(méi)有改善的空間。

當(dāng)然，“標(biāo)準(zhǔn)的變化”不等于“標(biāo)準(zhǔn)的松懈”，如果只是一味放低標(biāo)準(zhǔn)就能解決問(wèn)題，那也不需要監(jiān)管了。重要的是，如何在標(biāo)準(zhǔn)降低之下，來(lái)找到一套執(zhí)行程序，去滿(mǎn)足新藥審批的科學(xué)性和邏輯性。

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