以下文章來源于：氨基觀察
宮頸癌一直是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，而持續(xù)的HPV病毒感染，是宮頸癌的核心誘因。 經(jīng)過葛蘭素史克、默沙東等藥企們多年的努力，HPV疫苗最終面世，讓全球女性得以有效防護(hù)高危HPV病毒帶來的傷害。與此同時(shí)，這些藥企也依靠HPV疫苗賺取了豐厚的回報(bào)。 創(chuàng)新之路無止境。盡管疫苗已經(jīng)面世，但受限于普及率等多種因素，HPV病毒依然困擾著廣大女性。 事實(shí)上，在持續(xù)的HPV病毒感染進(jìn)展到宮頸癌之前，還有被稱為宮頸癌前病變的階段，如果能把握這段10年左右的“窗口期”進(jìn)行有效篩查、干預(yù)和治療，蘊(yùn)藏著巨大的市場潛力。 就全球現(xiàn)狀來看，針對宮頸癌前病變，僅手術(shù)治療這一手段，但手術(shù)侵入性強(qiáng)、存在早產(chǎn)流產(chǎn)等副作用風(fēng)險(xiǎn)。 全球都亟需一款非手術(shù)治療產(chǎn)品以針對宮頸癌前病變，巨大的臨床未滿足需求，一直鞭策著藥企們加快研發(fā)的步伐。如今，事情正在往有利的方向前進(jìn)。 8月9日，科創(chuàng)板上市公司亞虹醫(yī)藥（688176）宣布，其針對高危宮頸癌前病變的光動力治療產(chǎn)品希維她，已經(jīng)完成全球三期臨床受試者入組工作。 這也意味著，或許我們很快就能迎來一款非手術(shù)治療宮頸癌前病變的有力武器，一場競速賽已經(jīng)開始。
/ 01 /
順利完成全球臨床患者入組背后，
是急迫的臨床需求
創(chuàng)新藥研發(fā)，低垂的果子固然觸手可及，但除了研發(fā)時(shí)間占優(yōu)勢，后續(xù)環(huán)節(jié)難度逐級遞增，進(jìn)度稍慢，在臨床環(huán)節(jié)可能連患者都招募不上。
高處的果子則完全相反，雖然一開始就是hard模式，但因?yàn)榕R床需求急迫，后續(xù)推進(jìn)阻力則會逐級遞減，甚至開啟加速度。
在疫情和戰(zhàn)爭等因素干擾的前提下，希維她仍順利完成全球三期臨床患者招募工作背后，主要是因?yàn)榕R床需求頗為急迫。
如今我們談到宮頸癌，首先會想到HPV疫苗。的確，作為第一道防線，HPV疫苗保護(hù)率出色，可以很大程度上避免女性遭受宮頸癌侵?jǐn)_，但這依然不夠。
最關(guān)鍵的問題是疫苗普及時(shí)間。以國內(nèi)情況為例，根據(jù)國家常規(guī)免疫報(bào)表數(shù)據(jù)，2018—2020年，各地報(bào)告HPV疫苗接種數(shù)分別為341.7萬、675.3萬、1227.9萬劑次，疫苗接種數(shù)量逐年上升，但我國適齡女性HPV疫苗接種率處于較低水平。[8]
按照上述HPV疫苗接種數(shù)據(jù)測算，截至2020年國內(nèi)完成全程三針免疫接種的，累計(jì)不到1000萬人。而依據(jù)第六次人口普查數(shù)據(jù)，國內(nèi)適齡女性（9-45歲）達(dá)3.81億人。算下來，HPV疫苗滲透率不足3%。
要提高疫苗接種率是一個極長期工程。按照國內(nèi)首個HPV疫苗專家共識《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識》，專家測算，樂觀情況下，2050年廣東才能完成初步消滅宮頸癌的目標(biāo)[2]，更不要說其它經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不如廣東的省市。
在疫苗普及效率之外，加上難以覆蓋全部亞型、接種年齡限制、產(chǎn)能不足等諸多因素限制，HPV病毒依然困擾著全球廣大女性。加泰羅尼亞腫瘤研究所和國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新研究報(bào)告顯示，2019年全球HPV感染率高達(dá)9.9%[1]。
不同地區(qū)會有所差異，但就目前來看，我國由于疫苗接種普及較晚等因素，HPV感染率高于全球平均水平。2019年一項(xiàng)納入170萬女性的流行病學(xué)調(diào)查顯示，總?cè)巳篐PV感染率為15.54% [2]。
所幸的是，HPV病毒感染導(dǎo)致的宮頸癌，是一個循序漸進(jìn)的過程。HPV持續(xù)感染，首先會導(dǎo)致低級別鱗狀上皮內(nèi)病病變，接著進(jìn)階到高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，最后才有可能演變成宮頸癌。
根據(jù)《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》，這一周期通常需要10年以上時(shí)間。也就是說，只要發(fā)現(xiàn)及時(shí)，并對宮頸病變，尤其是高級別宮頸上皮內(nèi)病變進(jìn)行準(zhǔn)確、規(guī)范的治療，依然可以有效預(yù)防宮頸癌。
但不幸的是，針對高危宮頸癌前病變，目前全球范圍內(nèi)治療手段極為有限，只有手術(shù)治療一種方式。雖然手術(shù)治療效果較好，但存在三個主要問題。
其一，侵入性強(qiáng)，患者依從性較低。手術(shù)雖不復(fù)雜，但涉及切除病變組織、止血等過程，會對患者帶來身心不適；
其二，存在小概率不可逆的副作用。手術(shù)治療有一定概率會引發(fā)宮頸器質(zhì)性損傷，或?qū)⑦M(jìn)一步引起早產(chǎn)、流產(chǎn)等生育功能方面的后遺癥。
根據(jù)一項(xiàng)針對全球69項(xiàng)臨床的回顧性研究，接受手術(shù)治療高危宮頸癌前病變的女性，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，達(dá)到10.7%[3]。對于有生育需求的女性來說，手術(shù)治療方式存在一定心理壓力；
其三，無法完全清除HPV病毒，仍有病變殘留或復(fù)發(fā)的可能。是否存在HPV病毒殘留，主要受醫(yī)生水平等結(jié)果影響。目前來看，手術(shù)治療后的殘留及復(fù)發(fā)問題，是全球都面臨的困境。
一項(xiàng)針對全球97項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，總計(jì)4.4萬名接受手術(shù)治療的宮頸癌前病變治療女性，陽性切緣的總比例高達(dá)23.1% ，殘留或復(fù)發(fā)CIN2+（二級以上癌前病變）的比例為6.6% [4]。
國內(nèi)也是如此。雖尚未有全國性的數(shù)據(jù)研究，但根據(jù)部分醫(yī)院開展的研究來看，結(jié)論與上述分析類似。例如，一項(xiàng)在國內(nèi)頂尖醫(yī)院湖南湘雅醫(yī)院開展的研究顯示，接受宮頸冷刀錐切術(shù)后，高達(dá)17.05%患者的切緣為陽性，2.46%患者中發(fā)現(xiàn)殘留/復(fù)發(fā)CIN2+ [5]。
綜上，我們不難發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療的局限性，使得宮頸癌前病變治療領(lǐng)域亟需一款有效的非手術(shù)療法。
也正是在急迫的臨床需求下，希維她作為針對高危宮頸癌前病變的光動力治療產(chǎn)品，全球多中心臨床能夠開啟加速度，完成患者入組目標(biāo)。
/ 02 /
創(chuàng)新非手術(shù)治療手段，
或成50億級單品
作為一款光動力治療產(chǎn)品，希維她的核心原理是利用“蓄積光敏劑的病變細(xì)胞，在光照下會產(chǎn)生大量活性氧，進(jìn)而凋亡、壞死”[6]。
簡單來說，希維她要做的事情并不復(fù)雜，就是把藥物遞送到病變細(xì)胞，隨后開啟光照治療模式。
如下圖所示，希維她結(jié)構(gòu)簡單：由一個放置軟膏的圓頭和光照裝置構(gòu)成。醫(yī)生將藥膏（光敏劑）涂抹至器械頭部后，再將器械放在患者的宮頸口上即可。
完成上述步驟后，患者便可以離開醫(yī)院。因?yàn)榇∽兗?xì)胞充分吸收后，產(chǎn)品內(nèi)置光源會自動打開；在完成設(shè)定時(shí)長光照后，內(nèi)置光源又會自動熄滅，屆時(shí)患者可自行取出裝置，簡單易用。
希維她通過光照的方式就可以完成整個治療過程，能夠免去患者手術(shù)的不適和后顧之憂，并且效果看起來不錯：
據(jù)希維她IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其對高級別鱗狀上皮內(nèi)病變具有顯著治療效果，治療6個月后76%患者有應(yīng)答，而安慰劑組應(yīng)答率僅有28%[6]。
另外，其對所有HPV病毒還具有清除作用。經(jīng)希維她治療9個月后，患者HPV病毒平均清除率為58%，顯著高于安慰劑組34%的清除率[6]。
使用簡單、方便，并且具有較高臨床價(jià)值，是支撐宮頸癌前病變的非手術(shù)治療產(chǎn)品商業(yè)化預(yù)期的內(nèi)生邏輯，而龐大的患者需求則是外部驅(qū)動力。
弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年國內(nèi)宮頸癌前病變患者規(guī)模已達(dá)到350萬人。隨著我國兩癌（宮頸癌和乳腺癌）篩查人群的擴(kuò)大，以及宮頸癌防治體系的逐步完善，宮頸癌前病變患者的檢出率勢必將進(jìn)一步提升。
根據(jù)亞虹醫(yī)藥招股書，這一市場潛在規(guī)模達(dá)195.9億。尤其當(dāng)下，人口老齡化問題日益嚴(yán)重，國家大力提倡多生多育，此類產(chǎn)品的“生育力保護(hù)”特性，與國家人口戰(zhàn)略不謀而合，在未來的商業(yè)化推廣、醫(yī)保談判和市場準(zhǔn)入方面具有想象空間。
在進(jìn)入醫(yī)保、滲透率達(dá)25%的樂觀情況下，希維她僅在國內(nèi)市場銷售峰值便可達(dá)近10億美金[6]。
國內(nèi)市場便有可能支撐一款重磅炸彈產(chǎn)品，若有選手能夠在海外突圍，勢必將進(jìn)一步打開自身天花板。
/ 03 /
全球市場爭奪戰(zhàn)，
誰能率先突圍？
出海，也是宮頸癌前病變非手術(shù)治療產(chǎn)品的市場機(jī)遇。
如下圖所示，除了美國本土，全球包括歐洲在內(nèi)的區(qū)域，HPV疫苗普及率都還有較大提升空間。
2019年75個成員國HPV覆蓋率估計(jì)值（圖片來源：聯(lián)合國兒童基金會/世界衛(wèi)生組織）
就拿歐洲市場來說，在HPV疫苗自費(fèi)支付的國家（大多數(shù)東歐國家）或使用共同支付模式（例如法國）的國家，覆蓋率一直低于30%[7]。
即便在HPV疫苗接種率較高的情況下，非手術(shù)治療產(chǎn)品依然是疫苗之外的強(qiáng)力補(bǔ)充。上述數(shù)字意味著，即便是在海外發(fā)達(dá)國家，對于非手術(shù)治療產(chǎn)品的需求也將同樣旺盛。
更重要的是，目前全球范圍內(nèi)這一領(lǐng)域并未有太多競爭者入局。根據(jù)美國臨床信息網(wǎng)站ClinicalTrials.gov披露的信息，包括亞虹醫(yī)藥在內(nèi)，僅有兩款針對宮頸癌前病變的非手術(shù)治療產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床階段。
另外一款產(chǎn)品由Inovio制藥研發(fā)，但其產(chǎn)品設(shè)計(jì)與希維她略有差異。如下圖所示，該產(chǎn)品給藥方式為肌內(nèi)注射。相比于希維她，依從性或許略有劣勢。
當(dāng)然，這兩款產(chǎn)品相對現(xiàn)有手術(shù)治療手段來說，都已經(jīng)是革命性產(chǎn)品。誰能率先獲批拿到入場券，都有機(jī)會拿下更多增量市場，進(jìn)而釋放更大業(yè)績彈性。
這大概率也是亞虹醫(yī)藥推進(jìn)全球臨床的目的所在。目前，亞虹醫(yī)藥在德國、捷克等多個國家推進(jìn)三期臨床試驗(yàn)。
回到國內(nèi)來看，未來出海隊(duì)伍或許還會擴(kuò)大。當(dāng)前國內(nèi)藥企中，復(fù)旦張江也在研發(fā)宮頸癌前病變的光動力治療產(chǎn)品，但進(jìn)度稍慢，目前還在國內(nèi)二期臨床階段。
只不過，海外從來不是創(chuàng)新藥的避風(fēng)港，而是試煉場。過去一年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥一度被出海失利的陰影籠罩，從康弘藥業(yè)的康柏西普，到萬春生物的普那布林，信達(dá)生物PD-1的暫時(shí)折戟……
背后的核心原因不外乎，創(chuàng)新藥企出海沒有捷徑可走，臨床地點(diǎn)、格局和終點(diǎn)，都要向海外看齊。而這極度考驗(yàn)藥企的全球化能力，挑戰(zhàn)可謂巨大。
要想真正在全球舞臺脫穎而出，注定只會有少數(shù)藥企能夠成功。但也正是由于稀缺性，那些“少部分”能夠成功的藥企，無疑才是最值得我們關(guān)注的。
資料來源：
[1]《Human Papillomavirus and Related Diseases Repor》，2019年9月，文獻(xiàn)鏈接：
https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf
[2]《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識》，2021年9月，文獻(xiàn)鏈接：
http://rs.yiigle.com/CN431274202109/1340029.htm
[3]《Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease》，2017年11月，文獻(xiàn)鏈接：
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012847/full
[4]《Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis》，2017年11月，文獻(xiàn)鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30700-3/fulltext
[5]《宮頸冷刀錐切術(shù)后切緣陽性患者的治療策略——中國7年回顧性研究》，2021年3月，文獻(xiàn)鏈接：https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijgo.13683
[6]《亞虹醫(yī)藥科創(chuàng)板上市招股書》，2021年11月，文獻(xiàn)鏈接：
http://static.sse.com.cn/stock/information/c/202112/5f5df322f3c749459b1ce4f52080bf41.pdf
[7]《Human papillomavirus vaccination coverage, policies, and practical implementation across Europe》，2020年2月，文獻(xiàn)鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19316354
[8]《國家衛(wèi)健委：重點(diǎn)推動條件成熟地區(qū)免費(fèi)接種HPV疫苗》，2022年7月，新聞鏈接：
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738281028682556150&wfr=spider&for=pc
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