以下文章來源于：動脈網(wǎng)
一直以來，小核酸藥物在市場上都叫好卻不太叫座。
2020年，全球核酸藥物銷售額約35億美元。其中，銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開發(fā)的Spinraza（即諾西那生鈉），實現(xiàn)銷售收入20.52億美元，這個數(shù)字遠低于當年全球醫(yī)藥銷售冠軍阿達木單抗的146.8億美元。
對于大多數(shù)人而言，小核酸藥物是一個遙遠的概念，適應(yīng)癥也多是針對罕見病。比如，Spinraza就是用于治療罕見致命性遺傳病脊髓性肌萎縮癥，在新生兒中患病率為1:6000-1:10000。因此，即便已經(jīng)有近20年藥物開發(fā)史，自2018年起也不斷有藥物在上市銷售，專注開發(fā)小核酸藥物的頭部藥企，似乎仍然很難在某一大的疾病領(lǐng)域建立碾壓同行的優(yōu)勢。
不過，這種狀況正在改變。今年8月初，全球小核酸藥物旗艦企業(yè)Alnylam發(fā)布消息稱，其旗下siRNA藥品Patisiran在一項III期臨床試驗APOLLO-B中取得了積極結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，Patisiran顯著改善轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）患者的癥狀，提高了6分鐘步行測試指標和生物質(zhì)量，Patisiran還展示了良好的安全性，或?qū)⒃谀陜?nèi)上市。至此，Alnylam的產(chǎn)品和管線體系，已經(jīng)在ATTR疾病領(lǐng)域的多個適應(yīng)癥領(lǐng)先同行。換言之，Anlylam在ATTR疾病領(lǐng)域中形成了領(lǐng)先優(yōu)勢。
消息一出，低迷了許久的Alnylam股價，應(yīng)聲大漲近48%，市值觸及255億美元。在全球臨床市場上浮沉多年的小核酸藥物，終于來到了商業(yè)爆發(fā)的前夜。
小核酸藥物 針對的第一個優(yōu)勢疾??？
ATTR不是一種特定疾病，而是一類疾病的總稱。
如果將發(fā)生在各個器官的ATTR病變都計算在內(nèi)，這類疾病每年的全球新增患者數(shù)量多達數(shù)十萬。由于沒有足夠高效的臨床解決方案，ATTR一直是各大藥企研發(fā)的熱點，除了小核酸藥物外，傳統(tǒng)藥物、基因治療等多種方案紛紛上陣，這也是Alnylam在ATTR疾病中的突圍頗受關(guān)注的原因之一。
具體而言，ATTR是由于甲狀腺素運載蛋白（TTR）在不同器官沉積引發(fā)的疾病。TTR蛋白主要由肝臟產(chǎn)生，如果因為基因突變或后天因素發(fā)生病變，TTR蛋白會在心臟、消化道、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官中沉積成纖維，從而影響器官的功能。比如，APOLLO-B試驗中的ATTR-CM，就是TTR蛋白在心臟中的纖維狀沉積，是ATTR疾病中危害性最大的一種，通常會導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病率也頗高，每年有20～30萬人出現(xiàn)ATTR-CM。
治療方案方面，除了Alnylam構(gòu)建的三代小核酸藥物體系外，市場上比較活躍的還有Pfizer的Tafamidis和BridgeBio的Acoramidis兩款TTR穩(wěn)定劑、Ionis和AZ開發(fā)的ASO核酸藥物Eplontersen、Intellia和再生元開發(fā)的基因編輯藥物NTLA-2001等。不過，這些藥物或是有效性、安全性數(shù)據(jù)表現(xiàn)不理想，或是研發(fā)進度靠后，因此Alnylam在ATTR中的優(yōu)勢已經(jīng)十分明顯。
具體而言，全球最早獲批的ATTR藥物Tafamidis由于有效性、安全性都比較差、無法停止或逆轉(zhuǎn)疾病等問題，一直被競爭產(chǎn)品嘗試替代。而作為后起之秀的Acoramidis，在去年底結(jié)束的治療 ATTR-CM的三期臨床試驗中，未能達到主要臨床終點，而暫時退出了這一賽道的競爭。而核酸藥物巨頭Ionis在TTR領(lǐng)域的迭代產(chǎn)品Eplontersen，和基因編輯藥物重要代表作NTLA-2001，都距離注冊上市甚遠。前者剛剛啟動III期臨床試驗，預(yù)計到2025年才能看到有價值的臨床數(shù)據(jù)，而后者的ATTR早期臨床試驗才完成了入組，尚處于商業(yè)化開發(fā)的非常早期。
自首款小核酸藥物獲批上市以來，全球已經(jīng)有近10款小核酸藥物陸續(xù)上市，但在臨床治療中的影響力十分有限。此番，Alnylam連續(xù)開發(fā)多個代際產(chǎn)品制霸ATTR這個患者人數(shù)眾多的疾病領(lǐng)域，無疑是小核酸藥物在商業(yè)化過程中的重大里程碑。
Alnylam何以勝出？
對于任何一家藥企而言，攻下一個疾病的高地，都是發(fā)展歷程中的重大勝利。尤其是對于深耕小核酸藥物開發(fā)這類前沿技術(shù)的創(chuàng)新企業(yè)而言，這更是難而正確的事。
實際上，如果仔細拆解Alnylam所采用的臨床策略，不難發(fā)現(xiàn)，盡管ATTR并不是Alnylam發(fā)力的唯一領(lǐng)域（比如已經(jīng)對外授權(quán)的Inclisiran在心血管疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出了巨大潛力），其在這個患者人數(shù)眾多的疾病領(lǐng)域中，卻頗花了一些心思。
具體而言，Alnylam是通過在縱、橫兩個方向來持續(xù)發(fā)力，才逐步占領(lǐng)市場?？v向維度，Alnylam經(jīng)過快速的技術(shù)迭代，打造了針對同一疾病領(lǐng)域的三代小核酸藥物產(chǎn)品，對對手形成圍堵之勢。橫向維度，在同一代際藥物的開發(fā)中，Alnylam從相對簡單的適應(yīng)癥入手，逐步深入，從而以更低風險的策略推進臨床試驗。
縱向方面，Patisiran其實是Alnylam在ATTR疾病領(lǐng)域的第一代產(chǎn)品，早在2018年8月就獲批上市。今年6月，Alnylam針對ATTR疾病的第二代產(chǎn)品Vutrisiran也獲批上市。與Patisiran相似，Vutrisiran的第一個適應(yīng)癥選擇了患者群體較小的hATTR-PN，并且在取得了商業(yè)化的階段性成功后，也被Alnylam進一步推動在ATTR-CM上的應(yīng)用。目前，Vutrisiran的ATTR-CM適應(yīng)癥臨床試驗Hellios-B正處于關(guān)鍵的III期。
相比早前的Patisiran，Vutrisiran的迭代主要體現(xiàn)在采用了更先進的GalNAc偶聯(lián)藥物遞送平臺，給藥方式由靜脈給藥變?yōu)槠は陆o藥，并且給藥周期也延長到每3個月，甚至每6個月注射一次，在臨床醫(yī)生的操作性、患者用藥的依從性方面有了明顯的改善。
此外，Alnylam還有一個三代ATTR藥物，即ALN-TTRsc04。它是通過lkaria技術(shù)設(shè)計的，相比第二代的Vutrisiran，ALN-TTRsc04將給藥周期進一步延長，它將有可能實現(xiàn)像疫苗一樣，每年只需打一針。不過，盡管在臨床前研究中表現(xiàn)出了高穩(wěn)定性和高效性，ALN-TTRsc04還處于相當早期。
由此可見，從Patisiran到Vutrisiran，再到ALN-TTRsc04，Alnylam依托自我進化開發(fā)一代又一代產(chǎn)品成為ATTR治療領(lǐng)域中的霸主。這個過程，與此前福泰制藥逐步問鼎囊性纖維化治療領(lǐng)域十分相似。
橫向方面則相對直觀。前文提到，Patisiran起初獲批用于hATTR-PN。這是一個每年全球只有2~3萬患者的較小的疾病領(lǐng)域。對于Alnylam而言，hATTR-PN更大的價值在于驗證Patisiran商業(yè)化本身，而非擴大商業(yè)化的工具。
隨著ATTR-CM等新適應(yīng)癥被疊加到Patisiran之上，這款創(chuàng)新藥的適用人群快速擴大，其本身的商業(yè)和臨床價值，也在可控的研發(fā)風險之中急遽擴大。正如Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥）創(chuàng)始人及首席執(zhí)行官陸陽博士早前接受動脈網(wǎng)采訪時所說，“新藥研發(fā)是一場持久戰(zhàn)，是一個循序漸進的發(fā)展進程。企業(yè)想要走得遠，必須走得穩(wěn)，小核酸干擾藥物的創(chuàng)制更是如此?！?/span>
小核酸藥物即將爆發(fā)？
當然，Alnylam在藥物臨床試驗中的精致策略，如果沒有關(guān)鍵的小核酸藥物遞送平臺做支撐，也便只是鏡花水月。
理論上，小核酸藥物是一種十分理想的藥物類型，能夠為臨床上許多棘手的疾病提供解決方案。
一方面，藥物的成藥性較高。在目前的技術(shù)條件下，小核酸藥物可以沉默肝臟內(nèi)任何基因。理論上來說，當更多的遞送技術(shù)被開發(fā)出來時，小核酸藥物可以靶向全基因組里的每個基因，而傳統(tǒng)的小分子藥和抗體藥，則只有4%左右的基因產(chǎn)物有上市藥物可以靶向。
另一方面，小核酸藥物半衰期比較長，從而給藥周期也更長。此外，相比基因治療，小核酸藥物只涉及到mRNA，而不影響基因組，意味著其具有更高的安全性。
但現(xiàn)實中的小核酸藥物，仍面臨許多困難。比如，在向患者注射小核酸藥物后，藥物如何在體內(nèi)存留足夠長的時間。再如，如何讓治療性的小核酸精準進入靶向細胞發(fā)揮治療功能，并最大程度的避免誤傷正常細胞，這也是小核酸藥物面臨的最核心問題，需要開發(fā)合適的藥物遞送系統(tǒng)來解決。此前，幾家跨國藥企在小核酸藥物研發(fā)中無功而返，在很大程度上便是歸因于藥物遞送平臺的缺失。
現(xiàn)階段，隨著包括Alnylam在內(nèi)的全球小核酸藥物開發(fā)企業(yè)的持續(xù)探索，科學(xué)家們已經(jīng)找到了一些藥物開發(fā)表現(xiàn)比較理想的藥物遞送系統(tǒng)，這讓小核酸藥物站在了應(yīng)用爆發(fā)的轉(zhuǎn)折點上。
具體而言，主流的小核酸藥物遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體納米粒遞送系統(tǒng)（LNP）、偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、多聚體納米粒遞送系統(tǒng)等。其中，LNP是應(yīng)用最早的遞送系統(tǒng)，使用脂質(zhì)形成納米微粒，結(jié)構(gòu)為由磷脂雙層組成的囊泡。通過將核酸藥物裝載到LNP中，可保護被包裹的核酸藥物免于降解和清除，并促進其跨細胞膜運輸?shù)侥繕税形弧?/span>
前文提到的Alnylam第一代ATTR產(chǎn)品Patisiran就是由LNP攜帶小核酸去靶向降解參與生成TTR蛋白的mRNA。LNP作為遞送平臺的缺點在于，基礎(chǔ)原理決定了這種小核酸藥物主要靶向肝臟，容易引發(fā)過敏等不良反應(yīng)。后來，Alnylam開發(fā)了以GalNAc為代表的偶聯(lián)遞送系統(tǒng)，增強了小核酸藥物的靶向特異性，降低循環(huán)中的藥物清除，但也主要用于肝臟給藥，并且存在內(nèi)涵體逃逸問題。
隨著遞送技術(shù)的不斷迭代，出現(xiàn)了與LNP遞送機制相似的多聚體納米粒遞送系統(tǒng)，具有穩(wěn)定性和控釋性，能夠封裝大量遺傳物質(zhì)，允許共同傳遞，可以很容易地進行表面修飾來增強穩(wěn)定性、運輸特性、靶向性或攝取。其中，比較有代表性的，是圣諾醫(yī)藥獨家開發(fā)的多肽納米顆粒（PNP）遞送平臺。
據(jù)圣諾醫(yī)藥創(chuàng)始人及首席執(zhí)行官陸陽博士此前接受媒體采訪時介紹，在LNP系統(tǒng)中，小干擾核酸分子被裝在中空的納米顆粒內(nèi)部，而在PNP系統(tǒng)中，多肽和小干擾核酸分子糾纏環(huán)繞在一起，從而讓PNP系統(tǒng)具備更高的進入細胞的靶向性和效率。
“相比GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，PNP導(dǎo)入系統(tǒng)還相對在早期，只有STP705二期臨床的成功例證?！标戧柌┦勘硎?，“但就其應(yīng)用于腫瘤治療和纖維化疾病治療的嘗試，可見這一導(dǎo)入系統(tǒng)對核酸干擾藥物的應(yīng)用前景具備巨大潛力?！?/span>
動脈網(wǎng)了解到，目前，圣諾醫(yī)藥已經(jīng)將具有全球知識產(chǎn)權(quán)覆蓋的PNP技術(shù)應(yīng)用于多種適應(yīng)癥的小核酸藥物開發(fā)，用于治療包括腫瘤、纖維化疾病和病毒感染等疾病，并通過自主創(chuàng)新優(yōu)化的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)專門用于肝代謝疾病的藥物開發(fā)?，F(xiàn)階段，圣諾醫(yī)藥的2個核心候選產(chǎn)品正在臨床試驗中進行安全和有效性的評價，也進入了大規(guī)模商業(yè)化前的緊張開發(fā)階段。
值得注意的是，如果回顧圣諾醫(yī)藥的管線布局，不難看出其中也隱藏著類似Alnylam縱橫策略的邏輯。
從縱向發(fā)展而言，圣諾醫(yī)藥的核心產(chǎn)品STP705和其升級版STP707分別使用了不同的多肽納米輔料。STP705專門應(yīng)用于局部治療，而STP707則更適用于全身給藥的臨床需求。通過自主開發(fā)的GalNAc技術(shù)平臺支持的獲選藥物STP122G 則具有清晰的肝實質(zhì)細胞的靶向性和靶點敲低的長效性，這三款候選產(chǎn)品都采取了多個適應(yīng)癥同步推動的橫向布局策略。
與此同時，在適應(yīng)癥的選擇上，圣諾醫(yī)藥都采取了由相對小眾的疾病切入，隨后向更為常見的疾病突破邊界的做法。
以STP705為例，既有作為臨床試驗突破口的皮膚鱗癌（SCC）治療的臨床試驗，又進一步拓展到具有大量臨床需求的皮膚基底細胞癌（BCC）治療的臨床試驗，并進一步擴大到肝癌治療的臨床試驗。
而臨床試驗中的一次偶然發(fā)現(xiàn)，又將STP705推進到醫(yī)美減脂的領(lǐng)域，并已迅速展開臨床試驗。隨著針對不同適應(yīng)癥的臨床試驗持續(xù)推進和擴展，未來STP705或?qū)⒊蔀榭筛采w腫瘤、纖維化疾病和醫(yī)學(xué)美容等多個治療領(lǐng)域的重磅藥物。
通過STP707推進全身靜脈給藥臨床開發(fā)的拓展也在延續(xù)類似的策略。首先通過以肝癌為突破口的“籃式”一期試驗，為接下來的臨床二期試驗奠定堅實的基礎(chǔ)，包括最佳臨床指癥的確認，給藥劑量和時段安排等參數(shù)。進而擴展到非小細胞肺癌和全身轉(zhuǎn)移鱗癌的治療。
在應(yīng)用STP707治療原發(fā)硬化性膽管炎的臨床一期試驗同樣具有一點突破，其后多點開花的研發(fā)策略，為后來的肺纖維化和腎纖維化的治療打下基礎(chǔ)。
作為圣諾醫(yī)藥首個推向臨床的GalNAc核酸干擾候選藥STP122G，將通過自主創(chuàng)新優(yōu)化的GalAhead?結(jié)構(gòu)設(shè)計在抗凝血治療領(lǐng)域逐級拓展。
鑒于圣諾醫(yī)藥在中美兩地均具備深度布局，其產(chǎn)品管線的拓展計劃及后期臨床研發(fā)策略兼具全球市場的廣泛需求和中國特定的臨床急需綜合考慮并加以實施。例如：通過先行推動位于美國的多項臨床試驗，在取得一系列臨床數(shù)據(jù)和應(yīng)對監(jiān)管要求多方面經(jīng)驗后，加快在中國的臨床試驗進程和市場化商業(yè)化進程。又例如：通過在STP707在美國進入“孤兒藥”臨床指癥（原發(fā)硬化性膽管炎）的快速通道，為同一指癥在中國具有巨大臨床急需和市場需求提供堅實的臨床數(shù)據(jù)和監(jiān)管依據(jù)。
如今，小核酸藥物即將走完市場爆發(fā)前的最后一公里，將在全球的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域迎來黃金發(fā)展期。我們也期待著這種理論上的理想藥物，將在發(fā)達國家和我國更多的疾病領(lǐng)域中，為全人類提供更加高效的臨床解決方案。
