Long-COVID治療：為什么世界仍在等待？

以下文章來源于同寫意 ，作者寫意君

這是一場不受歡迎的漫長而驚險的旅程，數(shù)百萬人生活在Long-COVID當中，后者屬于一種復雜的、有時會使人衰弱的綜合征，在急性SARS-CoV-2感染后可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。目前還沒有經(jīng)過證實的治療方法，這讓醫(yī)生和患者像是在“打地鼠”一樣疲于應對。

有時，患有這種綜合癥的人會求助于未經(jīng)檢驗的、自行規(guī)定的療法。雖然至少有26項Long-COVID治療的隨機臨床試驗正在進行，但許多試驗規(guī)模太小或缺乏必要的對照組，無法給出明確的結(jié)果。

倫敦帝國理工學院的免疫學家Danny Altmann說：“如果你觀察這個時刻的Long-COVID，我真的會描繪出一幅有點‘荒野西部’和絕望的畫面。”

即便如此，研究人員正在縮小Long-COVID的病理基礎(chǔ)。明年，關(guān)鍵的試驗可能會產(chǎn)生針對免疫系統(tǒng)、血塊或冠狀病毒本身潛伏碎片的藥物的結(jié)果。Altmann說：“我仍然很樂觀。正確的事情正在發(fā)生，而且有相當數(shù)量的資金。會有一些東西的?！?/span>

開發(fā)Long-COVID療法的一個關(guān)鍵障礙，是對疾病根本原因的不確定性。在過去的兩年里，許多假說成為了先行者，研究者希望，深入了解哪些假說是正確的，可以幫助他們開發(fā)治療方法。

越來越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2或病毒片段繼續(xù)通過刺激免疫系統(tǒng)造成麻煩。也有跡象表明，感染產(chǎn)生的抗體會錯誤地攻擊身體自身的蛋白質(zhì)，在最初發(fā)病后很長時間內(nèi)造成損害。研究者發(fā)現(xiàn)了一些征兆，表明COVID-19可能會導致微小的血凝塊，阻止氧氣流向組織。SARS-CoV-2感染也有可能對腸道微生物造成長期破壞。

這些假設(shè)并不相互排斥：許多研究者認為，Long-COVID可能有多種原因。每一個想法都暗示了一條解脫之路?？共《舅幬锟赡軙麥绯掷m(xù)存在的SARS-CoV-2。抑制免疫系統(tǒng)的藥物可以抑制被誤導的免疫反應。強力抗凝劑可以溶解微凝塊。

盡管支持這些可能性的證據(jù)正在逐漸積累，但它們與Long-COVID的聯(lián)系仍很微弱，足以讓一些研究者在開展臨床試驗之前叫停。Altmann表示，這些假說越來越明顯了，但它們還沒有確鑿的證據(jù)。

英國牛津大學的流行病學家Martin Landray說，這種不確定性可能會阻止研究者開展試驗。如果Long-COVID有許多原因，一種有希望的治療方法可能在臨床試驗中被判定無效，只是因為分配到錯誤的試驗組。

此外，沒有關(guān)鍵癥狀的候選列表，以幫助招募參與者或?qū)⑺麄兎诸悶樽咏M。與這些癥狀相關(guān)的癥狀有200多種，其中許多是疲勞和腦霧，這兩種最常見的使人虛弱的癥狀很難客觀地衡量，而且會有增有減。

“我有整個癥狀清單，其中一半我已經(jīng)忘記了?！盡ewar說，她保留了她嘗試過的藥物的照片庫，以便在滲透她記憶的腦霧中跟蹤她的治療?！八鼈儊砹擞肿?，一個星期就過去了?！?/span>

Landray說，所有這些都使臨床試驗設(shè)計變得復雜，他是英國一項治療急性COVID-19的大型試驗RECOVERY的設(shè)計者。該試驗僅用了4個月時間就發(fā)現(xiàn)，低劑量的類固醇地塞米松將重癥COVID-19的死亡率降低了三分之一。Landray已經(jīng)收到了來自Long-COVID患者和他們的家人的請求，以設(shè)計類似的試驗來解決Long-COVID。但他稱，自己還沒有涉足這個領(lǐng)域，背后的科學似乎還不夠成熟。

科學家已經(jīng)向前推進。一些研究試圖控制錯誤的免疫反應。其中部分試驗依賴于熟悉的藥物，如秋水仙堿，這是一種治療痛風的抗炎藥物，經(jīng)常被開給Long-COVID患者。其他試驗使用的藥物在治療嚴重急性COVID-19方面取得了一些成功，包括類固醇和西羅莫司等用于防止移植后器官排斥反應的其他免疫抑制劑。

小規(guī)模試驗和零星報告表明，抗組胺藥顯示出某種希望，它們提供了一個“創(chuàng)可貼式”的解決方案。但研究和倡導組織“病人主導的研究協(xié)作”的聯(lián)合創(chuàng)始人Hannah Davis補充說，最好能確認是否有幫助。

西雅圖華盛頓大學的風濕病學家James Andrews正在研究治療Long-COVID患者炎癥的新方法：一種名為RSLV-132的實驗性藥物。

Andrews說，這種藥物是由佛羅里達州圣彼得堡的Resolve Therapeutics生產(chǎn)的，旨在清除血液中循環(huán)的RNA，后者被認為會促進炎癥。該公司已經(jīng)對RSLV-132在其他疾病方面進行了小規(guī)模試驗，并發(fā)現(xiàn)該藥物在減輕舍格倫綜合征（一種自身免疫性疾?。?/span>患者的疲勞方面取得一些成功。

其他方法旨在控制癥狀，如極度疲勞、肌肉無力、記憶力和注意力難以集中。加拿大多倫多大學研究精神病學和藥理學的Roger McIntyre正在招募參與者，計劃開展一項關(guān)于沃替西汀這種被證明可以提高認知能力的抗抑郁藥的試驗，以找出它是否能緩解與Long-COVID相關(guān)的腦霧。

另一組試驗旨在解決COVID-19對心血管系統(tǒng)的持續(xù)影響。一些研究發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)膜炎癥的證據(jù)，對一些人來說，這可能會引發(fā)微凝塊的形成，堵塞毛細血管。英國紐卡斯爾泰恩醫(yī)院NHS信托基金會的心臟病學家Rae Duncan和她的同事們正計劃開展一項臨床試驗，測試針對這種凝血過程的雞尾酒藥物。

Duncan還不想透露已經(jīng)選擇了哪些藥物，因為擔心Long-COVID患者會試圖在網(wǎng)上購買這些藥物并治療自己?！斑@些人目前病情嚴重，迫切需要治療，這是可以理解的?！彼f，“這些藥物確實會增加出血的風險，需要非常仔細地管理和監(jiān)測?！?/span>

已經(jīng)有Long-COVID患者正在接受手中的藥物治療，一些人服用了抗凝藥物的組合，以復制一種在24名Long-COVID患者中開展的小型試驗測試過的三聯(lián)藥物療法。該試驗沒有對照組，也沒有發(fā)表在同行評議的期刊上。Davis說，其他人前往將進行血漿析離術(shù)的診所，該手術(shù)是一種過濾血液的程序，目的是清除可能促進炎癥的血栓或蛋白質(zhì)。

Long-COVID的一些最合理的候選藥物仍未在試驗中進行測試。幾種抗病毒藥物用于治療急性COVID-19。一些研究人員認為，這些藥物可以緩解Long-COVID癥狀，尤其是有越來越多的證據(jù)表明，揮之不去的SARS-CoV-2宿主可能會引發(fā)這種情況。

去年年底，F(xiàn)DA批準了兩種抗病毒藥物molnupiravir（Lagevrio），由默沙東和Ridgeback生產(chǎn)；以及由輝瑞生產(chǎn)的nirmatrelvir和ritonavir（Paxlovid）組成的復方藥物。另一種藥物remdesivir（Veklury）是由吉利德生產(chǎn)的，自大流行早期以來一直用于治療COVID-19。

但仍然沒有注冊性研究直接測試這些抗病毒藥物是否可以緩解Long-COVID癥狀。這些藥物很昂貴，而且與仿制藥相比供應相對短缺。

Lagevrio和Paxlovid對Long-COVID的影響可能會在今年晚些時候進行間接評估：兩款藥物的開發(fā)公司表示，研究人員將在治療后繼續(xù)跟蹤臨床試驗參與者6個月。

吉利德正探索合作在Long-COVID人群中測試remdesivir。英國埃克塞特大學專門研究老年人藥物的David Strain說，隨著有關(guān)Long-COVID的普遍性和持久性的數(shù)據(jù)越來越多，制藥公司可能會被說服開展更多研究。6月1日，英國國家統(tǒng)計局宣布，英國有140萬人報告在急性感染3個月后仍有癥狀。大約38萬人的癥狀已經(jīng)持續(xù)了至少兩年。

這些數(shù)據(jù)公布后不久，一家制藥公司同意贊助對Strain提議進行測試的一種抗病毒藥物進行試驗；他不會說具體是哪一個，因為協(xié)議還沒有最終敲定。他說：“企業(yè)需要一段時間才能做好開始投資的準備。這些藥很貴。”

康涅狄格州紐黑文耶魯大學的免疫學家Akiko Iwasaki表示，只要試驗包括與病情相關(guān)的標記物（如自身抗體）的詳細分析，這些試驗都可以幫助研究人員更好地了解Long-COVID的原因，以及如何治療它。“這是一個更多了解這種疾病的機會，而不僅僅是尋找治療方法。”她補充道。

但是要正確地做到這一點，研究人員需要進行大規(guī)模的、精心設(shè)計的試驗，Iwasaki認為，這對于個體研究人員來說很難建立。她聲稱，我們不能讓一個臨床試驗點做一件事，另一個臨床試驗點做另一件事，而是需要協(xié)調(diào)努力。

盡管美國和英國為Long-COVID研究投入了大量資金，但其中用于尋找治療方法的資金相對較少。Altmann說：“我感覺沒有我們所需要的上級的意志?！?/span>

一些規(guī)模更大的試驗正準備啟動，但尚未開始招募參與者。在美國，一項名為RECOVER的大型研究迄今主要關(guān)注Long-COVID的特征，而不是測試潛在的治療方法。但今年早些時候，由NIH院牽頭、耗資11.5億美元的項目呼吁提出試驗申請，以測試用于治療或預防的干預措施。

在英國，去年7月宣布了一項名為STIMULATE-ICP的試驗，今年夏天開始招募參與者。該試驗將測試幾種藥物治療Long-COVID的效果：第一輪的候選藥物是抗炎秋水仙堿；兩種抗組胺藥，稱為法莫替丁和氯雷他定；還有一種抗凝血藥物，叫做利伐沙班。

患有Long-COVID的Strain迫切希望對其他藥物開展進一步的概念驗證試驗，這可能會被添加到試驗的后期階段。其中包括免疫抑制藥物和COVID-19疫苗：一項研究發(fā)現(xiàn)，與接種前感染SARS-CoV-2的患者相比，兩劑mRNA或腺病毒載體疫苗的人群出現(xiàn)Long-COVID的幾率降低9%。

在這些臨床結(jié)果出來之前，醫(yī)生和Long-COVID患者將繼續(xù)試驗藥物和康復療法的組合。

英國劍橋大學傳染病基因組學家Kathy Raven患有Long-COVID，所接受的大部分治療包括管理技術(shù)，如設(shè)置警報以幫助她在腦霧開始后記得服藥，以及指導自己調(diào)整節(jié)奏以避免過多活動。Raven最近了解到，盡管她的情況沒有重大變化，她將被安排出院：“他們說，沒有更多的東西可以提供我?！?/span>

其他醫(yī)生正在應用他們以前治療類似Long-COVID的經(jīng)驗。在達卡，班加班杜謝赫穆吉布醫(yī)科大學的康復專家Taslim Uddin治療由于基孔肯雅熱（一種由蚊子攜帶的病毒性疾?。?/span>而導致的長期肌肉無力的患者。這些治療是精心為每個人量身定制的，包括在不惡化其功能的情況下恢復衰弱的肌肉，這種情況被稱為“運動后不適”。他說，他治療過的大多數(shù)Long-COVID患者對類似的治療反應良好，但仍有一些人仍然病得很嚴重。

在缺乏可靠證據(jù)基礎(chǔ)的情況下，一些醫(yī)生擔心Long-COVID的潛在危害。位于東京的日本國家全球健康與醫(yī)學中心疾病控制與預防中心副主任Shinichiro Morioka說，一些醫(yī)生正在使用咽上磨料療法，即用浸泡過氯化鋅的棉簽刮拭喉嚨。這么做的目的是減少冠狀病毒感染關(guān)鍵部位的炎癥。一些醫(yī)生表示，他們在沒有對照組的小型試驗中取得了有希望的結(jié)果。

“但我不認為這是基于證據(jù)的，而且對患者來說是侵入性的。我們需要進行隨機對照試驗。”Morioka說。目前，他不知道在日本有任何針對這種或其他Long-COVID治療的隨機對照試驗。

像Mewar一樣，一些Long-COVID患者遇每次到醫(yī)生，后者都敦促他們多鍛煉。Duncan說，一些醫(yī)生仍在提倡一種有爭議的治療形式，稱為分級運動療法。分級運動療法建立了一個可耐受運動的基線，并以增加運動量為目標。但研究發(fā)現(xiàn)，這種療法會加重一些“后病毒感染”患者的癥狀，比如慢性疲勞綜合癥和肌痛性腦脊髓炎。因此，Duncan認為，對于Long-COVID不應該提供分級運動療法。

現(xiàn)在，Mewar已經(jīng)決定不再相信醫(yī)生，也不再自己去追尋科學文獻。在患有Long-COVID兩年后，她的癥狀開始緩解，但她從經(jīng)驗中知道，如果她努力鍛煉，這些癥狀會重新煥發(fā)活力。

Mewar服用一種基于其他Long-COVID患者分享做成的維生素混合物，并正在探索印度傳統(tǒng)藥物來治療她的癥狀。“我不再試圖向人們解釋這是什么，”她說，“我只是想照顧好自己的身體?！?/span>