以下文章來源于醫(yī)藥魔方Pro ，作者白露
NK細(xì)胞屬于人體抵抗癌細(xì)胞、外敵入侵的第一道防線，不同于T細(xì)胞、B細(xì)胞，它無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。除了殺傷速度快且范圍廣泛，相比于炙手可熱的CAR-T療法，NK細(xì)胞療法還擁有安全性好、成本低等諸多優(yōu)點(diǎn)。近兩年來NK細(xì)胞療法發(fā)展迅速，有較多公司在開發(fā)CAR-NK，另有一些是開發(fā)單純的NK細(xì)胞，此外也有貝斯昂科等公司開發(fā)了特色的super-NK細(xì)胞。CAR-NK的設(shè)計(jì)類似于CAR-T，將CAR裝載在NK細(xì)胞上，相當(dāng)于增加了一個(gè)導(dǎo)航裝置，大大提高了其針對腫瘤抗原靶向性；Super-NK類主要是在NK細(xì)胞上下功夫，經(jīng)過基因工程處理后的NK細(xì)胞在功能性上明顯增強(qiáng)，對血液瘤和實(shí)體瘤具有顯著的殺傷能力；iPSC-CAR-NK則是CAR-NK的升級版，iPSC細(xì)胞所具備的無限增殖能力，可提供大量細(xì)胞來源。目前，已有多種類型的NK細(xì)胞療法進(jìn)入臨床開發(fā)，用于治療多種實(shí)體瘤、血液瘤，給許多腫瘤患者帶來了希望。隨著CAR-T細(xì)胞療法的商業(yè)化上市以及市場規(guī)模逐步放大。NK細(xì)胞療法作為細(xì)胞療法的一個(gè)分支，也凝聚了越來越高的熱度，諸多公司和投資機(jī)構(gòu)進(jìn)入這一賽道。海外有多家布局NK細(xì)胞療法的公司登陸納斯達(dá)克，如Nkarta Therapeutic、Fate Therapeutics、Century Therapeutics、Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics。國內(nèi)也有越來越多的NK細(xì)胞療法異軍突起，如優(yōu)凱瑞、呈諾醫(yī)學(xué)、重慶精準(zhǔn)生物、阿思科力、科倫博泰、英百瑞、博生吉等。從投資數(shù)據(jù)的角度來看，NK細(xì)胞療法領(lǐng)域熱度不斷攀升。醫(yī)藥魔方發(fā)布的“2021全球細(xì)胞療法投融資年度報(bào)告”顯示，NK細(xì)胞療法賽道2021年全球融資總額超14億美元，在T細(xì)胞療法（超73億美元）和干細(xì)胞療法（超25億美元）后位列第三。此外，該領(lǐng)域也受到12家制藥巨頭的青睞，涌現(xiàn)大額合作，如2021年1月28日， 默沙東與Artiva Biotherapeutics超18億美元的全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議；2021年6月17日，吉利德旗下的Kite Pharma與Shoreline Biosciences達(dá)成總額超23億美元的合作 。不過NK細(xì)胞療法賽道近兩年的投融資熱度在地域和時(shí)間上出現(xiàn)了明顯差異和變化。2021年的NK細(xì)胞療法投融資（包括IPO）在國外的熱度更高，有Caribou Biosciences、HCW Biologics、Celularity、ImmunityBio這4家公司IPO上市。另外，Acepodia、Century Therapeutics、GAIA BioMedicine、Wugen、Artiva Biotherapeutics、Senti Bio等幾家公司完成了C輪/B輪融資。而國內(nèi)的再凌生物（種子輪）、星奕昂（天使輪）、貝斯生物（天使輪）、啟函生物（A++輪）等還處于早期融資階段。從數(shù)字上看，2021年NK細(xì)胞療法相關(guān)投融資事件中，國內(nèi)公司占比為23%（5/22）。但是進(jìn)入2022年之后，國內(nèi)NK細(xì)胞療法的投融資熱度顯著上升，投融資事件全球占比已經(jīng)達(dá)到67%（10/15）。
NK細(xì)胞療法國內(nèi)外投融資事件數(shù)量
國內(nèi)NK細(xì)胞療法賽道在2022年出現(xiàn)了很多“新身影”，如恩凱賽藥（A輪）、景達(dá)生物（分別于1月、6月完成天使輪和Pre-A輪）、河絡(luò)新圖（天使輪）、昕傳生物和濟(jì)因生物（種子輪）等。
2022年NK細(xì)胞療法領(lǐng)域國內(nèi)最新投融資概況
值得一提的是，用ADC思路開發(fā)細(xì)胞免疫療法的英百瑞在2022上半年NK細(xì)胞療法領(lǐng)域融資金額以2.3億元位列第一。融資所得將主要用于推動(dòng)該公司獨(dú)有的非基因修飾的CAR-raNK?和tiNK?細(xì)胞療法的開發(fā)，推動(dòng)公司領(lǐng)先的現(xiàn)貨型CAR-raNK?細(xì)胞療法候選藥物IBR733和IBR854管線進(jìn)入臨床，加速公司多個(gè)tiNK?和NK Cell Engager細(xì)胞療法候選藥物的IND-enabling研究。
特色技術(shù)平臺(tái)CAR-raNK?核心構(gòu)造是將靶向腫瘤抗原的特異性抗體通過連接子（linker）與同種異體的NK細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)/共價(jià)偶聯(lián)。tiNK細(xì)胞療法可增強(qiáng)特定NK細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間和殺傷活性。
英百瑞創(chuàng)始人兼 CEO苗振偉提到，在CAR-raNK?、tiNK?兩大核心技術(shù)的加持下，目前英百瑞已經(jīng)開發(fā)了 13 個(gè)產(chǎn)品，將陸續(xù)推至臨床。今年內(nèi)，至少會(huì)有 2 款產(chǎn)品進(jìn)入 IND 階段。對于順利完成A輪融資，他還表示：“英百瑞將繼續(xù)以患者為中心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，致力于成為全球CAR-NK細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。”
國外方面，2022年的NK細(xì)胞療法融資大多為 “老玩家”的進(jìn)一步動(dòng)作，鮮見新玩家的進(jìn)入。例如Inceptor Bio已于去年6月14日完成種子輪融資；Senti Bio于去年1月6日完成1.05億美元B輪融資；Onk Therapeutics于2020年10月19日完成一輪800萬美元融資。此外，Cytovia Therapeutics和Senti Bio宣布IPO。2022年NK細(xì)胞療法領(lǐng)域國外最新投融資概況
其中，由MIT合成生物學(xué)大牛盧冠達(dá)等人于2016年創(chuàng)辦的Senti Bio無疑是值得關(guān)注的。該公司在利用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)“基因回路”以改善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品方面處于領(lǐng)先地位。Senti Bio旨在使用基因回路的邏輯門改造CAR-NK細(xì)胞，使其能夠分辨出腫瘤相關(guān)的抗原和健康細(xì)胞產(chǎn)生的抗原，最終達(dá)到保護(hù)健康細(xì)胞、精準(zhǔn)有效殺滅癌細(xì)胞的目的。2021年1月6日，Senti Bio 宣布已完成拜耳飛躍計(jì)劃領(lǐng)投的1.05億美元B輪融資。此前，Senti Bio于2018年2月完成了5300萬美元A輪融資。A、B兩輪融資累計(jì)超1.5億美元。今年6月9日，Senti Bio宣布完成與Dynamics Special Purpose Corp的業(yè)務(wù)合并，并于同日登陸了納斯達(dá)克，預(yù)計(jì)可獲得共計(jì)1.403 億美元的資金。與此同時(shí)，兩條主要管線SENTI-202（利用 “或” 門和 “非” 門改造靶向治療急性髓性白血?。?/span> 和 SENTI-301（使用基因回路增強(qiáng)細(xì)胞功效治療肝細(xì)胞癌）預(yù)計(jì)將于2023年進(jìn)行IND申請。除這兩條主要管線外，Senti Bio還有在研管線SENTI-401（利用“非”門改造的CAR-NK療法針對結(jié)直腸癌）。除了自身的在研管線，Senti Bio還與多家頭部企業(yè)展開了合作，將其基因電路技術(shù)應(yīng)用于腫瘤學(xué)之外。包括與羅氏旗下Spark Therapeutics達(dá)成超6.45 億美元的合作協(xié)議，拜耳的全資子公司BlueRock Therapeutics也是其研發(fā)合作伙伴。總的來說，2022年，國內(nèi)NK細(xì)胞療法賽道熱度上升，超越國外。但項(xiàng)目進(jìn)展度方面仍是國外保持領(lǐng)先。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前尚未有NK細(xì)胞療法上市，進(jìn)展最快的為SMT bio公司治療膽道癌的NK細(xì)胞療法產(chǎn)品SMT-NK，處于II/III期臨床階段。CAR-NK細(xì)胞療法進(jìn)展最快的為NantKwest( ImmunityBio )治療胰腺癌、三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤的PDL1.t-haNK，處于II期臨床階段。這一賽道正敞開懷抱歡迎玩家加入。通用化、量產(chǎn)化、實(shí)體瘤是細(xì)胞治療領(lǐng)域的三大突破目標(biāo)，而NK細(xì)胞療法在這些方面都有較大的潛力，包括：1）不受T-reg細(xì)胞抑制，不會(huì)在實(shí)體瘤微環(huán)境中受到負(fù)調(diào)節(jié)，在實(shí)體瘤應(yīng)用中具有優(yōu)勢；2）不會(huì)引起移植物抗宿主?。℅vHD），因不分泌炎癥因子（如IL1、 IL6） 一般不誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），安全性較高，適合作為現(xiàn)貨型產(chǎn)品使用；3）在體內(nèi)存活周期短， 不易產(chǎn)生長期的毒副作用；4）具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細(xì)胞脫粒、激活凋亡途徑和介導(dǎo)ADCC的功能。殺傷腫瘤細(xì)胞不受MHC識(shí)別的限制。這些優(yōu)點(diǎn)使得NK細(xì)胞療法相比CAR-T、TCR-T具有更廣闊的應(yīng)用前景，也具有更好的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。與此同時(shí)，NK細(xì)胞療法的開發(fā)也存在一些挑戰(zhàn)，包括：1）體外擴(kuò)增困難。不論是什么來源的NK細(xì)胞，外周血、臍帶血或者是干細(xì)胞來源，擴(kuò)增都是目前一個(gè)比較大的瓶頸；2）NK細(xì)胞更像百米短跑選手，殺傷速度快且范圍廣泛，但持續(xù)性不如T細(xì)胞；3）NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率有待提高。目前NK細(xì)胞治療產(chǎn)品通常都要利用基因工程改造，這就涉及到NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染。不論是用病毒轉(zhuǎn)染、電轉(zhuǎn)或者其他方式的轉(zhuǎn)染，對NK細(xì)胞來說都是一個(gè)難題。因?yàn)镹K細(xì)胞是一種先天性免疫細(xì)胞，天然對外來的病毒或者質(zhì)粒會(huì)有抵抗作用，甚至轉(zhuǎn)染進(jìn)病毒的NK細(xì)胞也很容易被周圍其他NK細(xì)胞識(shí)別為變異細(xì)胞而清除……這些問題引發(fā)的對產(chǎn)能和治療次數(shù)的要求可能會(huì)降低NK細(xì)胞療法的成本優(yōu)勢和使用依從性。
優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)并存，希望與不安交織。盡管如此，困難無法阻止探索者的腳步。有專家表示NK細(xì)胞療法領(lǐng)域發(fā)展迅速，有點(diǎn)類似于6、7年前的CAR-T。相信隨著加入該賽道的玩家不斷增多，NK細(xì)胞療法未來可期。
注：本文數(shù)據(jù)為不完全統(tǒng)計(jì)，僅供參考，不構(gòu)成投資建議。
