以下文章來源于：藥明康德
哺乳動(dòng)物的肝臟由其組織微環(huán)境中的多種異質(zhì)性細(xì)胞類型組成。在疾病狀態(tài)下，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝臟微環(huán)境會發(fā)生重新編程，使得NASH發(fā)展為肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，在NASH最終發(fā)展為肝癌的過程中，促使肝臟微環(huán)境發(fā)生重塑的關(guān)鍵分子和細(xì)胞目前仍然不清楚。最近，《細(xì)胞-代謝》發(fā)布了一項(xiàng)新研究，揭秘了一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素分子可以抑制小鼠肝臟腫瘤的生長。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對肝細(xì)胞癌這種最常見的肝癌類型的療法提供了概念驗(yàn)證。
研究人員以小鼠為模型，研究NASH如何影響肝臟環(huán)境中分子和細(xì)胞的變化，以及這些變化如何導(dǎo)致這種疾病的進(jìn)展。肝臟包含了幾十種不同的細(xì)胞類型，包括各種免疫細(xì)胞。在前期的研究中，研究者利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)已經(jīng)成功構(gòu)建了一個(gè)肝細(xì)胞全景圖，以及健康/NASH小鼠肝臟的細(xì)胞間信號傳遞圖譜。在這些工作的基礎(chǔ)上，本研究旨在確定在NASH病理狀態(tài)下破壞這些細(xì)胞類型之間的平衡和相互作用的特定分子變化，以此作為逆轉(zhuǎn)NASH向癌癥發(fā)展進(jìn)程的潛在治療靶點(diǎn)。
在研究中，研究者觀察到兩種特定類型的免疫細(xì)胞的變化，它們很可能促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)展。在患有NASH的小鼠肝臟中，T細(xì)胞顯示出功能受損的特征，包括細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞耗竭，而這種殺傷性T細(xì)胞正是免疫系統(tǒng)抗腫瘤機(jī)制的重要組成部分。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞也獲得了通常與癌癥有關(guān)的分子特征，并轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。對于這些變化，本研究的通訊作者林建諜博士補(bǔ)充解釋道：“我們在巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中觀察到的變化與腫瘤微環(huán)境中的變化相似，但這些變化甚至在任何癌癥特征出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了。這也給了我們提示，也許肝臟微環(huán)境的變化為肝癌細(xì)胞的出現(xiàn)和生長提供了肥沃的土壤，似乎肝臟一旦患上NASH，就已經(jīng)在為癌細(xì)胞的成長做準(zhǔn)備了。”
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不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種可以作為疾病進(jìn)展“檢查點(diǎn)”的激素分子NRG4，有望作為治療靶點(diǎn)。NRG4是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的激素，它能夠保護(hù)小鼠肝臟免于NASH的侵襲，并且這種激素的減少或缺失會導(dǎo)致更加嚴(yán)重的肝病。本研究的結(jié)果顯示，與NRG4水平正常的小鼠相比，缺乏NRG4的小鼠出現(xiàn)了病情更為嚴(yán)重的NASH和數(shù)量更多的肝腫瘤。而通過遺傳學(xué)技術(shù)或是補(bǔ)充重組NRG4-Fc融合蛋白等方法來提高小鼠NRG4水平后，發(fā)現(xiàn)NRG4水平的升高抑制了NASH向肝細(xì)胞癌的發(fā)展。此外，補(bǔ)充NRG4-Fc融合蛋白顯著延長了肝癌小鼠的生存期。
總言之，這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)NRG4相關(guān)的肝癌治療方法奠定了基礎(chǔ)。但在將NRG4作為肝癌療法之前，還需要進(jìn)行更多的研究。據(jù)了解，林建諜博士的團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃研究提高NRG4有效性的方法，并進(jìn)一步了解其調(diào)節(jié)肝臟中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的機(jī)制。
參考資料：
[1] Zhang, Peng et al. “Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment.” Cell metabolism, S1550-4131(22)00309-6. 9 Aug. 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.07.010
[2] Researchers identify a hormone from fat cells that reprogram the liver microenvironment and restrain tumor growth in mice, Retrieved Aug 18th, 2022, from https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/researchers-identify-a-hormone-from-fat-cells-reprogram-liver-microenvironment-and
