以下文章來(lái)源于：藥明康德
由于腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞具有不同異?；罨男畔⑼罚虼送ǔＰ枰瑫r(shí)以不同藥物抑制多個(gè)靶點(diǎn)才能有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。然而這看似簡(jiǎn)單的道理在臨床上卻常常難以實(shí)行，這是由于多數(shù)癌癥藥物，尤其是那些抑制活化激酶的小分子，在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性，因此當(dāng)在臨床同時(shí)使用不同藥物時(shí)，劑量使用上常常難以在療效與毒性間取得平衡。此外，由于肝臟的代謝作用使得口服藥物在抵達(dá)靶標(biāo)細(xì)胞前便被大量消耗，因此常常需要投以更大劑量的藥物才能產(chǎn)生療效，而這也進(jìn)而造成更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而這些在癌癥藥物開(kāi)發(fā)上的困難，或許可以借著這個(gè)月發(fā)表在《自然》子刊Nature Communications上，一篇關(guān)于避免肝代謝的創(chuàng)新多激酶抑制藥物研究而獲得進(jìn)展。
通過(guò)合成醫(yī)學(xué)化學(xué)與計(jì)算機(jī)計(jì)算對(duì)接研究，研究人員開(kāi)發(fā)了一種有效、具選擇性、可口服并同時(shí)靶向多種激酶以抑制PI3K與MEK信號(hào)通路的藥物L(fēng)P-182。LP-182是由創(chuàng)新廣譜PI3K/mTOR抑制劑LP-527與MEK抑制劑PD0316684通過(guò)聚乙二醇（PEG）短鏈連接子結(jié)合構(gòu)成。激酶活性測(cè)試顯示此藥物可以同時(shí)有效并具選擇性地抑制PI3Kγ、mTOR、BRAF與MEK1四種激酶。由于LP-182是通過(guò)兩個(gè)分子相連而成，其分子量達(dá)1093.2，比一般小分子藥物更大，且其結(jié)構(gòu)具許多疏水性的苯環(huán)，這樣的化學(xué)特性理論上并不利經(jīng)由口服的方式，通過(guò)腸胃道的微血管進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)當(dāng)中。然而有趣的是，藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠口服LP-182，較藥物經(jīng)靜脈直接注射時(shí)，在血液系統(tǒng)循環(huán)中可維持更長(zhǎng)的時(shí)間（血漿半衰期分別為12.7小時(shí)與7.9小時(shí)）。這項(xiàng)意料之外的發(fā)現(xiàn)讓研究人員思考，LP-182或許與大多數(shù)傳統(tǒng)的口服藥物不同，并非經(jīng)由腸道上皮細(xì)胞下間質(zhì)空隙中的微血管進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)當(dāng)中，而是借由毛細(xì)淋巴管吸收最終進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)。微血管是由許多內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接（tight junction）而成，并與一層基膜緊密相連。相反地，毛細(xì)淋巴管則由不相連的基膜構(gòu)成，且為呈現(xiàn)鈕扣狀的上皮細(xì)胞連接，因此更利于大分子通過(guò)。藥物經(jīng)由腸道毛細(xì)淋巴管吸收的好處之一，便是可以不經(jīng)門靜脈（portal vein）被輸送至肝臟進(jìn)行首過(guò)代謝（first-pass metabolism）。口服藥物在肝臟被代謝是使得進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)前原形藥量減少的主因之一。因此LP-182的這個(gè)特性將有助于顯著提升其生物利用度。而在骨髓纖維化（myelofibrosis）血液癌癥的小鼠模型當(dāng)中，研究人員亦進(jìn)一步證實(shí)LP-182可以在不產(chǎn)生藥物學(xué)毒性的情形下，選擇性地有效減少下游激酶活化，減緩疾病表型并改善小鼠存活。
▲由淋巴系統(tǒng)吸收的口服藥物的遞送渠道（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
通過(guò)淋巴吸收的口服藥物有潛力增加藥物在體內(nèi)的暴露時(shí)間，并產(chǎn)生較高的療效與較低的毒性（較高的藥物耐受性）。而LP-182靶向許多激酶的特性，在臨床應(yīng)用時(shí)亦有潛力在不與其他藥物聯(lián)合使用的情形下，產(chǎn)生所需的療效。而此藥物所靶向的許多激酶參與了多種癌癥異?；罨男畔⑼罚@些特性讓此分子具潛力被應(yīng)用在多種癌癥治療上。而領(lǐng)導(dǎo)此項(xiàng)研究的密西根大學(xué)教授Brian Ross博士也共同創(chuàng)立了Lympharma公司，并以促進(jìn)開(kāi)發(fā)這類經(jīng)由毛細(xì)淋巴管吸收的口服藥物為目標(biāo)。讓我們期待這類新式淋巴吸收口服藥物能夠更進(jìn)一步促進(jìn)多種癌癥治療、減緩藥物抗性的產(chǎn)生，為病患的治療帶來(lái)進(jìn)一步的改善。
參考資料：
[1] Ross, Brian D et al. (2022) A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy. Nature communications 13,1 4730. DOI:10.1038/s41467-022-32486-8
[2] Through the lymph nodes it goes — researchers develop a cancer drug that avoids toxicities by skirting the liver. Retrieved August 18, 2022 from https://endpts.com/through-the-lymph-nodes-it-goes-researchers-develop-a-cancer-drug-that-avoids-toxicities-by-skirting-the-liver/
[3] Trevaskis, Natalie L et al. (2022) From sewer to saviour - targeting the lymphatic system to promote drug exposure and activity. Nature reviews. Drug discovery 14,11: 781-803. DOI:10.1038/nrd4608
