以下文章來源于：藥明康德
在阿爾茨海默病患者出現(xiàn)癥狀許多年前，β淀粉樣蛋白就在他們大腦中開始積累?？蒲腥藛T已經(jīng)在清除β淀粉樣蛋白方面投入了大量的時(shí)間和精力，不過目前仍然沒有有效緩解阿爾茨海默病進(jìn)展的療法。日前，位于圣路易斯的華盛頓大學(xué)（Washington University）醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種增強(qiáng)大腦清除廢物的途徑。它可能有助于幫助清除大腦中與阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的有毒蛋白沉積。有趣的是，這個(gè)幫助清除廢物的蛋白卻是蛋白生產(chǎn)過程中“質(zhì)檢不合格”的“殘次品”！
蛋白生產(chǎn)的過程中，核糖體在mRNA的指導(dǎo)下將一個(gè)個(gè)氨基酸連接在一起生成蛋白質(zhì)。mRNA中的終止密碼子是蛋白合成停止的信號(hào)，當(dāng)核糖體遇到終止密碼子時(shí)，就會(huì)停止蛋白合成。然而，蛋白合成機(jī)制偶爾會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，核糖體遇到終止密碼子時(shí)沒有停下來，而是繼續(xù)添加密碼子后面序列編碼的氨基酸。這種稱為“通讀”（read-through）的錯(cuò)誤，通常會(huì)導(dǎo)致蛋白攜帶了一段多余的“尾巴”。在這項(xiàng)研究中，華盛頓大學(xué)Joseph D. Dougherty博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，蛋白合成機(jī)制在合成水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）時(shí)會(huì)發(fā)生通讀錯(cuò)誤，合成一種更長(zhǎng)的水通道蛋白4（AQP4X）。最初，研究人員只當(dāng)它是蛋白合成“質(zhì)檢不過關(guān)”的“殘次品”，然而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，AQP4X添加的氨基酸序列在進(jìn)化上非常保守，它們是不是有什么特別的功能？對(duì)AQP4X蛋白分布的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種更長(zhǎng)的水通道蛋白4主要聚集在星形膠質(zhì)細(xì)胞的端足（endfeet）部分。星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的一種輔助細(xì)胞，它們的端足纏繞在大腦的毛細(xì)血管周圍，輔助調(diào)控血流和將大腦中的廢物通過血液循環(huán)排出。AQP4X蛋白處于調(diào)節(jié)大腦廢物排泄的理想位置。
▲AQP4X蛋白（紅色）在大腦毛細(xì)血管周圍的分布（圖片來源：Credit：Darshan Sapkota，Washington University）
為了研究提高AQP4X蛋白水平能否增強(qiáng)廢物清除，研究人員對(duì)2560種化合物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)兩種能夠提高AQP4基因通讀的化合物。其中芹菜素（apigenin）是一種在芹菜、洋蔥等蔬菜中發(fā)現(xiàn)的天然黃酮類化合物，而sulphaquinoxaline是一種獸醫(yī)用的抗生素。在小鼠阿爾茨海默病模型中，使用這兩種藥物都讓動(dòng)物能夠更快地清除β淀粉樣蛋白。Sulphaquinoxaline不能在人類中安全使用。芹菜素是一種膳食補(bǔ)劑，不過研究人員還不清楚多少能夠滲透進(jìn)入大腦。文章作者警告不要通過服用大量芹菜素來防止阿爾茨海默病。研究人員目前正在尋找更有效的藥物來促進(jìn)AQP4X蛋白的生成。“我們?cè)趯ふ夷軌蜓杆俎D(zhuǎn)化進(jìn)入臨床的化合物?！闭撐牡牡谝蛔髡逥arshan Sapkota博士說，“知道它能夠被藥物靶向很有幫助，這意味著我們想要尋找的化合物可能已經(jīng)問世?！?/span>
參考資料：
[1] Study points to new approach to clearing toxic waste from brain. Retrieved August 30, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/962525
[2] Sapkota et al., (2022). Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain, https://doi.org/10.1093/brain/awac199
