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9月9日，一番等待后，國(guó)產(chǎn)基因測(cè)序儀龍頭企業(yè)華大智造正式登陸上交所科創(chuàng)板，定價(jià)87.18元，開(kāi)盤(pán)大漲超22%，市值超400億元。
但實(shí)際上，對(duì)于投資機(jī)構(gòu)而言，做出投資這樣一家高端儀器廠商的決定并不容易。
IDG資本的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人告訴動(dòng)脈網(wǎng)，2019年，華大基因創(chuàng)始人汪建帶隊(duì)前來(lái)拜訪，一張PPT讓他印象深刻。在這次交流中，汪建從微觀尺度切入，從DNA、RNA談到蛋白、胚胎，從新生兒談到老年，從分子談到細(xì)胞，再到器官、個(gè)體的生老病死，去講生命科學(xué)工具開(kāi)發(fā)的必要，以及對(duì)中國(guó)掌控這些工具對(duì)生命科學(xué)技術(shù)行業(yè)發(fā)展的重要性，“原本一個(gè)小時(shí)的午餐會(huì)，延長(zhǎng)到近3小時(shí)?！?/span>
隨后，IDG團(tuán)隊(duì)開(kāi)始系統(tǒng)研判華大智造的可行性。在這個(gè)融資案上，他們的訪談量是往常項(xiàng)目的3~4倍，不僅訪談了華大智造的高管、下游客戶、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、海內(nèi)外專家，以及韓國(guó)、西班牙、印度等其他分布在全球的華大代理商和客戶。團(tuán)隊(duì)最終得出的研究結(jié)論是，華大智造的產(chǎn)品非常可靠，而且他們的專利保護(hù)也做得非常好?！拔覀冇纱伺袛嗳A大未來(lái)肯定能在海外市場(chǎng)有突飛猛進(jìn)的發(fā)展?！边@位負(fù)責(zé)人表示。
成立以來(lái)，華大智造快速推出的一系列自主研發(fā)基因測(cè)序儀，在巨頭們構(gòu)建的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘之下，逐步打破進(jìn)口品牌在基因科技產(chǎn)業(yè)鏈上游的長(zhǎng)期壟斷，也被視為生命科學(xué)工具這一頂尖科技領(lǐng)域的國(guó)貨之光，更迭代出實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化業(yè)務(wù)板塊，帶來(lái)穩(wěn)定的營(yíng)收增長(zhǎng)。
上市以后的華大智造，無(wú)疑將具備更強(qiáng)的資本實(shí)力和更大的品牌影響力，它會(huì)如何攪動(dòng)全球的基因市場(chǎng)格局，顯然更值得期待。
基因測(cè)序的下游應(yīng)用， 是一片廣闊藍(lán)海
基因測(cè)序，是當(dāng)前前沿科學(xué)和臨床應(yīng)用中最受矚目的創(chuàng)新技術(shù)之一，更是一項(xiàng)盛產(chǎn)黃金賽道的技術(shù)。
具體而言，基因測(cè)序是指通過(guò)測(cè)序設(shè)備對(duì)DNA的堿基排列順序進(jìn)行測(cè)定，來(lái)解讀DNA的遺傳密碼，為生命科學(xué)研究、臨床診斷與治療等提供指導(dǎo)的過(guò)程。
在人類的基因序列之上，包含著大量與人類的疾病、健康相關(guān)的關(guān)鍵信息。比如，1號(hào)染色體所包含2057個(gè)基因如果出現(xiàn)異常時(shí)，可能引發(fā)包括帕金森氏癥、老年癡呆癥、智障和癌癥等超過(guò)350多種疾病，3號(hào)染色體上的1080個(gè)基因與人的嗅覺(jué)、炎癥過(guò)程及腎癌中最高發(fā)的腎透明細(xì)胞癌密切相關(guān)，而21號(hào)染色體的變異，則可能導(dǎo)致人類最常見(jiàn)的染色體疾病，即唐氏綜合征。
正因如此，基因測(cè)序技術(shù)得以快速推廣和迭代，在極短的時(shí)間內(nèi)形成了以基因測(cè)序儀及其耗材為上游、測(cè)序與數(shù)據(jù)服務(wù)為中游，科研和臨床場(chǎng)景應(yīng)用為下游的龐大產(chǎn)業(yè)鏈。據(jù)Illumina預(yù)測(cè)，全球基因檢測(cè)市場(chǎng)容量超200億美元。
現(xiàn)階段，基因測(cè)序最主要的下游應(yīng)用場(chǎng)景是臨床檢測(cè)和科研服務(wù)。其中，直接服務(wù)臨床的基因測(cè)序項(xiàng)目是主流，催生出多個(gè)百億級(jí)甚至千億級(jí)的應(yīng)用市場(chǎng)。具體而言，生育和腫瘤，是臨床基因測(cè)序應(yīng)用最為成熟，也最為廣泛的兩大場(chǎng)景。
首先來(lái)看生育。這個(gè)應(yīng)用場(chǎng)景中，最核心的產(chǎn)品是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)，即胎兒染色體非整倍體無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)。這是針對(duì)胎兒染色體異常的產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)的一次重大突破，也是二代測(cè)序技術(shù)在臨床應(yīng)用之上的首次產(chǎn)品化嘗試。這種產(chǎn)品會(huì)對(duì)孕婦血液中的胎兒游離DNA進(jìn)行測(cè)序，幫助臨床醫(yī)生和患者，提前研判胎兒是否患有染色體非整倍體相關(guān)疾病。
除此之外，基因測(cè)序技術(shù)在生育場(chǎng)景中的應(yīng)用也在不斷延伸。比如在輔助生殖中的應(yīng)用，在體外受精形成的胚胎植入子宮前，對(duì)其進(jìn)行遺傳學(xué)篩查，選擇沒(méi)有染色體異常的胚胎植入母體，從而提升試管嬰兒的妊娠成功率。
其次是在腫瘤中的應(yīng)用。與腫瘤全生命周期相關(guān)的各個(gè)精準(zhǔn)診療場(chǎng)景，是二代測(cè)序臨床應(yīng)用最火熱的紅海，也是最廣闊的藍(lán)海。具體而言，腫瘤基因測(cè)序應(yīng)用包括伴隨診斷、早診早篩、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等多個(gè)場(chǎng)景。相比傳統(tǒng)的臨床篩查或者診斷手段，二代測(cè)序技術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)在于更高的精準(zhǔn)度，能夠捕捉更細(xì)微的變化和差別。
其中，伴隨診斷是腫瘤治療進(jìn)入靶向、免疫的精準(zhǔn)化階段后的重要產(chǎn)物。比如，以PD-1/PD-L1類藥物為代表的腫瘤免疫治療取得了較傳統(tǒng)療法更為出色的臨床效果，但只有約20%~40%的患者對(duì)免疫治療具有應(yīng)答，這就需要用到伴隨診斷。在這個(gè)過(guò)程中，基于二代測(cè)序的腫瘤伴隨診斷，能夠一次性針對(duì)基因組特定區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)，更快地發(fā)現(xiàn)復(fù)雜變異，為臨床診療方案提供更精準(zhǔn)的解決方案。
早診早篩和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)是二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤診療場(chǎng)景中更新的應(yīng)用領(lǐng)域，各家的商業(yè)化和產(chǎn)品化探索方興未艾。對(duì)于早期或潛在的腫瘤患者，通過(guò)對(duì)以ctDNA甲基化為代表的生物標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定，可以無(wú)創(chuàng)地及早發(fā)現(xiàn)病變，并啟動(dòng)隨訪和干預(yù)。對(duì)于術(shù)后腫瘤病人而言，長(zhǎng)期有效的疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)尤為關(guān)鍵，而現(xiàn)有方式靈敏度和特異性弱、前瞻性預(yù)警提示作用差。相比而言，ctDNA等生物標(biāo)記物半衰期短、敏感性強(qiáng)，能夠?qū)崟r(shí)反映腫瘤動(dòng)態(tài)變化，正在越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。
據(jù)Frost & Sullivan分析，國(guó)內(nèi)腫瘤二代測(cè)序應(yīng)用市場(chǎng)規(guī)模已由2016年的7億元至增至2021年的41億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率高達(dá)41.1%。預(yù)計(jì)到2025年和2030年，這一市場(chǎng)的規(guī)模將分別達(dá)到149億元和491億元，持續(xù)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。
除此之外，在整個(gè)基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用市場(chǎng)中，服務(wù)科研機(jī)構(gòu)、藥企、CRO公司、第三方實(shí)驗(yàn)室等用戶的科研服務(wù)占據(jù)3成左右市場(chǎng)。這個(gè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，但作為生命科學(xué)研究的剛性需求，國(guó)家層面也不斷加大投入，整個(gè)服務(wù)市場(chǎng)一直維持穩(wěn)定增長(zhǎng)。與此同時(shí)，基因測(cè)序技術(shù)也正相繼被應(yīng)用于司法鑒定、環(huán)境污染治理、生物多樣性保護(hù)、農(nóng)牧業(yè)育種等多個(gè)領(lǐng)域。
成本，仍是基因測(cè)序應(yīng)用的掣肘
過(guò)去的數(shù)年間，基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈中游和下游的需求持續(xù)激增，讓基因測(cè)序儀成生命科學(xué)領(lǐng)域中最炙手可熱的工具。與此同時(shí)，這種復(fù)雜而高端的設(shè)備，也在人們嘗試降低基因測(cè)序技術(shù)應(yīng)用成本的努力中，越發(fā)凸顯得掣肘。
基因測(cè)序價(jià)格很高，無(wú)論對(duì)于科學(xué)工作者還是臨床醫(yī)生、患者而言，都是如此。這其中，有著客觀和主觀兩重原因。
客觀層面，基因測(cè)序這件事本身就很貴。一方面，人類的基因組數(shù)據(jù)龐大而繁雜，對(duì)它們進(jìn)行完整的測(cè)序和分析，是一項(xiàng)難度極大的工作。這個(gè)數(shù)據(jù)體系中包含遺傳圖譜、序列圖譜、轉(zhuǎn)錄圖譜，分別對(duì)應(yīng)著6000多個(gè)遺傳基因區(qū)域、5.2萬(wàn)多個(gè)DNA片段。人類直到2003年，才完成了人類基因組圖譜的繪制，這項(xiàng)工作歷時(shí)13年、耗資30多億，由6個(gè)國(guó)家的科學(xué)家通力合作完成。
另一方面，人們廣泛應(yīng)用基因測(cè)序這項(xiàng)技術(shù)的時(shí)間并不長(zhǎng)，基因測(cè)序儀本身也還處于從精英設(shè)備向大眾設(shè)備過(guò)渡的過(guò)程中。發(fā)展至今，根據(jù)原理不同，主流的測(cè)序技術(shù)已經(jīng)衍生出4大類，即人們熟知的第一代測(cè)序（Sanger法）、第二代測(cè)序（NGS）、第三代測(cè)序（SMRT單分子實(shí)時(shí)測(cè)序）、第四代測(cè)序（納米孔技術(shù)）。
盡管它們?cè)诿Q的使用上劃分了代際，但這幾種基因測(cè)序技術(shù)之間并沒(méi)有完全替代，四代基因測(cè)序技術(shù)之間，各有其優(yōu)劣。比如，Sanger法測(cè)序的準(zhǔn)確率很高，但通量非常小，從而耗時(shí)很長(zhǎng)，二代測(cè)序技術(shù)通量很高，但讀長(zhǎng)很短，可能忽略一些復(fù)雜變異，三代和四代測(cè)序的讀長(zhǎng)很長(zhǎng)，拓展了基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用疆界，但準(zhǔn)確性仍有待提升?？傮w而言，每一代基因測(cè)序技術(shù)都還處于自身優(yōu)化迭代中，都還對(duì)操作者的專業(yè)素養(yǎng)提出了很高要求。當(dāng)然，二代測(cè)序技術(shù)當(dāng)前應(yīng)用范圍最廣。
基因測(cè)序價(jià)貴的主觀原因，則主要源于其由巨頭高度壟斷的市場(chǎng)格局。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，全球基因測(cè)序儀市場(chǎng)被Illumina、Life Technologies（2012 年被Thermo Fisher收購(gòu)）和Roche 3家公司所壟斷，其中又以Illumina的市場(chǎng)份額最大。數(shù)據(jù)顯示，借勢(shì)HiSeq系列基因測(cè)序儀的不斷升級(jí)和推廣，Illumina繼續(xù)蠶食剩余的市場(chǎng)份額，逐漸形成了一家獨(dú)大的局面。自2016年開(kāi)始，Illumina所提供的基因測(cè)序儀和配套試劑占據(jù)了全球基因測(cè)序市場(chǎng)超8成的份額。
因此，在基因測(cè)序儀本身的采購(gòu)中，中游和下游的廠商很難有溢價(jià)空間。更為致命的是，壟斷了基因測(cè)序儀市場(chǎng)的進(jìn)口品牌，對(duì)每次開(kāi)機(jī)都會(huì)用到的配套試劑，壟斷基因測(cè)序儀廠商傾向于不斷抬高配套試劑價(jià)格，來(lái)實(shí)現(xiàn)收入最大化。當(dāng)初的華大基因，也深諳其中苦楚，才產(chǎn)生了自主開(kāi)發(fā)基因測(cè)序儀的想法，從而有了華大智造。
但打破壟斷并不容易。據(jù)華大智造的早期投資機(jī)構(gòu)IDG資本介紹，除了芯片、試劑及相關(guān)測(cè)序方法的專利外，基因測(cè)序儀真正落地，還需要化學(xué)、光機(jī)電等多重技術(shù)的跨界融合，它是復(fù)雜程度、集合程度比較高的一個(gè)科學(xué)儀器，對(duì)企業(yè)的綜合技術(shù)能力要求極高，這也是全球只有寥寥數(shù)家基因測(cè)序儀量產(chǎn)廠家的原因。
實(shí)際上，汪建從一開(kāi)始就深知基因測(cè)序儀國(guó)產(chǎn)化的高難度。他曾對(duì)IDG資本表示，希望有一家機(jī)構(gòu)能目光更長(zhǎng)遠(yuǎn)地和華大一起做這件事?！耙?yàn)樯茖W(xué)工具的自主研發(fā)道路勢(shì)必不容易，需要投資機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期耐心的投入和堅(jiān)定的支持，但一旦做成以后，對(duì)整個(gè)中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)、乃至對(duì)世界生命科學(xué)發(fā)展的影響都很大，可以創(chuàng)造巨大的社會(huì)價(jià)值?！?/span>
如今，隨著華大智造登陸資本市場(chǎng)，越來(lái)越多適應(yīng)不同應(yīng)用場(chǎng)景的基因測(cè)序儀相繼上市，或?qū)⒏淖冞@種因?yàn)楣┙o單一造成的成本掣肘，基因測(cè)序中下游的市場(chǎng)格局，也將發(fā)生變革。動(dòng)脈網(wǎng)此前了解到，在國(guó)內(nèi)，越來(lái)越多的基因測(cè)序服務(wù)商開(kāi)始使用進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)的雙平臺(tái)來(lái)提升效率，而在基因測(cè)序服務(wù)本地化、院內(nèi)化的過(guò)程中，配套測(cè)序儀的選擇，更是從一開(kāi)始就在深刻影響未來(lái)的走向。
華大智造的贏面有多大？
有一個(gè)事實(shí)是，華大智造上市在全球基因測(cè)序儀市場(chǎng)的占有率并不高。
數(shù)據(jù)顯示，2019年全球測(cè)序行業(yè)上游市場(chǎng)規(guī)模約41.38億美元，Illumina的市場(chǎng)占有率約為74.1%，相關(guān)業(yè)務(wù)收入為30.68億美元，Thermo Fisher的市場(chǎng)占有率約為13.6%，相關(guān)業(yè)務(wù)收入為5.63億美元，而華大智造的相關(guān)收入約1.45億美元，僅占全球測(cè)序行業(yè)上游市場(chǎng)份額的3.5%。根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，2021年，華大智造的基因測(cè)序儀業(yè)務(wù)板塊收入較2019年只是微漲，可以推斷其市場(chǎng)地位并沒(méi)有發(fā)生根本改變。
