IL-4Rα靶向藥，開啟百億美元市場

近期，康乃德生物醫(yī)藥有限公司宣布其在研IL-4Rα靶向單抗CBP-201在中國中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者中開展的關(guān)鍵臨床試驗取得積極頂線結(jié)果。該試驗是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗，旨在評估CBP-201的有效性和安全性，并通過維持治療期評估延長CBP-201給藥間隔時間的可能性。 

人體免疫系統(tǒng)中，原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞（即Th細(xì)胞），按照Th細(xì)胞各自分泌的細(xì)胞因子群，可劃分不同類型的炎癥反應(yīng)。Th2介導(dǎo)的2型炎癥被證明主要參與粘膜表面的屏障免疫，與特應(yīng)性皮炎等2型炎癥性疾病息息相關(guān)。

Th2主要通過分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，它可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動2型炎癥反應(yīng)。

此外，IL-4和IL-13還共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動、誘導(dǎo)B細(xì)胞中免疫球蛋白M（IgM）同種型轉(zhuǎn)換為免疫球蛋白E（IgE）以啟動IgE/FcεRI通路。而且，IL-4及IL-13還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞替代性活化，在誘導(dǎo)粘液產(chǎn)生、杯狀細(xì)胞產(chǎn)生、平滑肌收縮及誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增多癥方面也有多種作用。

IL-4通過與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體（IL-4R）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性。

IL-4R有兩種類型，其中1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，通常位于T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面，可特異性結(jié)合IL-4。2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，主要位于上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，可以同時結(jié)合IL-4和IL-13。

IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應(yīng)的強效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路。

目前，全球僅批準(zhǔn)一款I(lǐng)L-4Rα靶向藥，即賽諾菲/再生元的Dupixent（dupilumab）。

該藥是一款全人源化單抗，通過結(jié)合IL4和IL-13共同的受體IL4Rα，阻斷IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)，對多種2型免疫相關(guān)的炎性疾病具有很好的控制作用?，F(xiàn)階段，Dupixent已獲批多個適應(yīng)癥，如特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎 (EoE)和結(jié)節(jié)性癢疹。

值得一提的是，Dupixent上市后就顯示出驚人的市場爆發(fā)力，上市第三年銷售額就進(jìn)入20億美元行列，2021年銷售額就達(dá)到61.98億美元。

此外，全球還有多款在研IL-4Rα靶向藥，詳見下表。

在研藥物中康諾亞生物自主研發(fā)的CM310進(jìn)展較快，針對成人中重度AD適應(yīng)癥已進(jìn)入3期臨床，預(yù)計2023年將遞交BLA。

已公布的2期臨床數(shù)據(jù)表明：CM310高劑量組VS.低劑量組VS.安慰劑組EASI-75分別為73.1%VS.70.6%VS.18.2 %，和Dupilumab單抗相比具備競爭力。今年6月，CM310被CDE納入突破性治療品種，用于治療中重度AD。

此外，CM310在CRSwNP、兒童及青少年中重度AD適應(yīng)癥上也占有優(yōu)勢。業(yè)界非?？春肅M310，預(yù)測其2028年銷售額可達(dá)77億元。

在研IL-4Rα靶向藥多為單抗，多通過注射給藥。不過阿斯利康的AZD-1402和洛啟生物的LQ036通過吸入式給藥，其中AZD1402是Pieris與阿斯利康合作開發(fā)的基于Anticalin的呼吸系統(tǒng)候選藥物。

Anticalin蛋白是以脂質(zhì)運載蛋白骨架修飾而成，具有與單抗類似的結(jié)合特性，比單抗尺寸小、免疫原性更低，也可修飾后形成Bi/Multispecfic抗體。與單抗相比，PRS-060具有給藥便利、劑量低耐受性好等優(yōu)勢。

LQ036是全球首個進(jìn)入臨床試驗的靶向IL-4R的納米抗體創(chuàng)新藥，采用霧化吸入給藥直達(dá)肺部病灶區(qū)，快速起效，同時避免肝臟首過效應(yīng)，減少系統(tǒng)性暴露毒性.既兼顧了吸入式給藥的優(yōu)勢，又規(guī)避了皮下給藥的副作用。而且，憑借納米抗體優(yōu)異的特性，LQ036可以采用畢赤酵母生產(chǎn)表達(dá)，產(chǎn)量高，工藝簡單，藥物成本優(yōu)勢明顯。據(jù)悉，LQ036的活性是Dupixent的10~30倍，工藝成本約為Dupixent的1/9。

相比IL-4、IL-13單靶點靶向藥，IL-4Rα靶向藥可同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，能夠顯著抑制炎癥性Th2細(xì)胞，以及下游的參與炎癥反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活性，對多種2型炎癥通路誘導(dǎo)的疾病都具備治療效果，可覆蓋更廣的適應(yīng)癥。

自2017年首個IL-4Rα抗體Dupilumab獲批以來，IL-4Rα靶向藥全球市場迅速擴張。預(yù)計隨著適應(yīng)癥的拓展及IL-4Rα靶向藥滲透率的增加，2024年、2030年全球IL-4Rα靶向藥市場規(guī)模將分別達(dá)到122億美元和287億美元。而且，未來隨著新IL-4Rα靶向藥的獲批上市，IL-4Rα靶向藥市場將展開激烈競爭。