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多年來不溫不火的雙抗賽道終于“熱”起來了？
就在上周，先是ADC龍頭企業(yè)Seagen首款靶向CD228/4-1BB的雙抗啟動臨床；然后是國內轉型期大藥企先聲藥業(yè)2款雙抗新藥PVRIG/TIGIT、PD-L1/IL-15獲受理。還有，在2022這不到一年里，已上市雙抗產品數量已達到過去12年上市數總和。
雙抗已然成為PD-1之后的又一研發(fā)熱點。西南證券報告顯示，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。而國內自研方面，今年6月康方生物核心產品PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利（AK104，商品名：開坦尼）已經順利上市，正式開啟了雙抗商業(yè)化浪潮。
目前國內有超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款，康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、信達生物、貝達藥業(yè)、澤璟制藥等都是雙抗賽道的代表性玩家。
但是在行業(yè)發(fā)展新周期下，在面對任何一個研發(fā)熱點時，對于未占據先機者，或者躍躍欲試者，或許都要問一句“當前的舉措否會重蹈PD-1覆轍？”。
01 雙抗交易升溫，全球雙抗藥物密集獲批上市
雙特異性抗體概念于1960年首次被提出，但由于技術復雜，涉及基因工程、雜交瘤技術、生物大分子重組等跨學科多重技術領域，近六十多年時間雙抗領域僅有卡妥索單抗、倍林妥歐單抗、艾美賽珠單抗、Rybrevant四種產品上市。
其中全球首款雙抗藥物卡妥索單抗于2009年在歐洲獲批上市，但因其單一、可被常規(guī)治療手段替代的適應證，該藥銷售市場表現不佳，最終于2017年退市。
經歷漫長的探索期，2022年成為雙抗產品上市的爆發(fā)期，僅一年上市的雙抗產品，已然超過過去幾十年獲批產品數量的總和。西南證券數據顯示，截至9月12日已有4款藥物獲批上市，此外還有羅氏和艾伯維的產品已經提交上市申請，有望近期獲批上市。如果這兩款產品順利上市，屆時將有3款靶點為CD3/CD20的雙抗產品上市。
不僅如此，還有不少巨頭逐漸加碼雙抗研發(fā)。自2018年以來海外龍頭雙抗交易逐年升溫，陸續(xù)引入處于臨床早期項目并與擁有高技術平臺的藥企合作開發(fā)新雙抗品種。如2020年6月，艾伯維與Alpine達成總額8.7億美元的合作，引入用于治療移植物抗宿主病的抗CD28/ICOS雙特異性抗體藥物ALPN-101；2021年5月，BMS與Agenus簽訂總額高達15.6億美元的協(xié)議，引入抗TIGIT雙特異性抗體AGEN1777。今年9月，ADC龍頭企業(yè)Seagen引進LAVA Therapeutics的EGFR靶向γδT細胞募集雙抗，進一步加碼雙抗產品研究。
縱觀今年已上市的雙抗產品，無論是靶點還是適應證方面，都處于全球首個，尚未有同質化現象出現，不過這樣的競爭態(tài)勢能保持多久尚未可知。
西南證券報告顯示，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。整體來看，雙抗賽道進展較快藥物仍以成熟靶點為主，與CD3融合的雙抗靶點以CD20、BCMA等為主，目前已上市或在研藥物分別有21款、17款，均為血液瘤領域主要靶點；在實體瘤領域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等為主要靶點，其中PDL1與CD47、4-1BB組合的雙抗藥物分別有16款、13款。
西南證券表示，得益于雙抗藥物適應證逐漸擴大以及良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場規(guī)模將持續(xù)擴張。2021年全球雙抗市場規(guī)模接近40億美元，預計2030年全球雙抗市場規(guī)模有望達807億美元，2022至2030年平均復合增長率達39.6%。
02 超30余企業(yè)布局，近百款進入臨床
我國雙抗藥物開發(fā)起步相對較晚，截至2022年9月12日僅3款雙抗藥物在中國獲批上市。
其中舒友立樂于2018年進入中國市場，用于治療A型血友?。话贊裰菀M自安進的倍林妥歐單抗于2020年12月上市。過去幾年，這兩款雙抗藥物銷售額迅速攀升。根據PDB國內樣本醫(yī)院數據顯示，國內市場舒友立樂銷售額從2019年的0.9萬美元飆升至2021年的4.61萬美元，2022Q1銷售額為1.5萬美元；倍利妥在上市當年即實現29.2萬美元銷售額，2021年銷售額則達到了106.7萬美元，2022Q1已接近2021年全年銷售額，同比增速高達229.7%。
國內自研方面，康方生物則走到了前列。今年6月康方生物核心產品卡度尼利上市，成為首個上市的國產雙抗品種，正式開啟了國內雙抗藥物的商業(yè)化大幕。
在今年8月份康方生物業(yè)績交流會上，康方生物管理層表示，卡度尼利上市第一個完整年，公司給出的銷售目標是10億元，公司按單月遞增來設定目標，到2022年12月單月銷售額目標為一個億，7月份已超額完成銷售目標，8月目標對7月目標進行翻倍，已經超額完成目標。
西南證券數據顯示，目前國內有超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款。除了康方生物之外，康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、信達生物、貝達藥業(yè)、澤璟制藥等都是雙抗賽道的代表性玩家。整體來看，國內領先的雙抗藥物靶點主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等。在進度上，除了康方生物的AK104、AK112之外，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25均已處于臨床三期階段。
同樣雙抗也成為了企業(yè)交易合作的焦點。2021年，國產雙抗領域發(fā)生7款合作或交易，再創(chuàng)新高。而再鼎醫(yī)藥與創(chuàng)新抗體生物制藥公司MacroGenics就有四個腫瘤雙抗的項目達成合作和許可協(xié)議。
西南證券建議企業(yè)可以從研發(fā)、商業(yè)化和出海三個方面把握好雙抗藥物的投資。例如在研發(fā)方面，一旦雙抗要去臨床數據優(yōu)異，以及重大的臨床進展有助于推動企業(yè)股價迅速攀升。同時，近年雙抗藥物交易持續(xù)升溫，國內外企業(yè)加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業(yè)發(fā)展，并成為股價的重要催化劑。
在商業(yè)化方面，西南證券表示，雙抗藥物可憑借潛在的療效和安全性優(yōu)勢，有望替代傳統(tǒng)單抗和小分子藥物，另外雙抗藥物若以合適的價格納入醫(yī)保，可進一步開辟院內市場，拓寬銷售渠道。 西南證券預測，隨著未來雙抗技術平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預計我國雙抗市場規(guī)模也將高速擴張，將由2021年的約5000萬美元，到2030年有望達108億美元，2022至2030年復合增長率高達81.7%。
但是對于企業(yè)而言，不僅需要在仰望星空時看到那些令人渴望的市場增幅，也要面對當下已然到來真實且殘酷的競爭態(tài)勢。如今，國內雙抗藥物的商業(yè)化大潮已然開始。在行業(yè)發(fā)展新周期下，對于后來者而言，面對自身的研發(fā)進度，或許都需要問一句“當前的舉措否會重蹈PD-1覆轍？”。
其實，不少理性的2015年后成立的Biotech企業(yè)已經將立項及研發(fā)目標放到了全球進度前3。并且從監(jiān)管層面，為了避免雙抗研發(fā)再現PD-1紅海局面，CDE已經發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則（征求意見稿）》，為雙抗的研發(fā)理想、靶點選擇等做出了具體指導。
雙抗作為后PD-1時代的研發(fā)熱點，如果企業(yè)能夠抵住誘惑，真正找到滿足臨床未滿足的需求，再謹慎前行，那么這或將成為我國醫(yī)藥創(chuàng)新實現升級的“星星之火”。
注：本文編輯自西南證券研究發(fā)展中心《雙抗潮頭，倍道而進》
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