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細(xì)胞治療行業(yè)近來(lái)喜訊頻傳。10月19日，金斯瑞生物發(fā)布公告，子公司傳奇生物的BCMA CAR-T在三季度實(shí)現(xiàn)凈銷(xiāo)售額5500萬(wàn)美元，環(huán)比二季度2400萬(wàn)實(shí)現(xiàn)翻倍式增長(zhǎng)，兩個(gè)季度合計(jì)銷(xiāo)售額約合5.7億人民幣（傳奇生物擁有大中華區(qū)70%權(quán)益，除此之外全球50%權(quán)益），超出市場(chǎng)預(yù)期。
10月18日，科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布公告：國(guó)家藥監(jiān)局已受理澤沃基奧侖賽注射液（BCMA CAR-T）的新藥上市申請(qǐng)（NDA），預(yù)計(jì)將成為公司第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，及國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的國(guó)產(chǎn)BCMA CAR-T產(chǎn)品之一。
10月18日，恒潤(rùn)達(dá)生遞交IPO招股說(shuō)明書(shū)申報(bào)稿，擬沖刺上交所科創(chuàng)板IPO上市，計(jì)劃募資25.39億元（Pre-IPO輪投后估值42.73億元）；若未來(lái)成功上市，恒潤(rùn)達(dá)生將成為“A股細(xì)胞治療第一股”。
我們翻閱恒潤(rùn)達(dá)生的招股書(shū)，不難從其中窺探到行業(yè)當(dāng)前的機(jī)遇與窘境。
1、商業(yè)化成績(jī)單、極致內(nèi)卷的臨床管線中美醫(yī)療支付端的差異，一定程度決定了CAR-T賽道企業(yè)不同的命運(yùn)走向。
在美國(guó)，諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta、傳奇生物的Carvykti分別定價(jià)47.5萬(wàn)美元/針、37.3萬(wàn)美元/針、46.5萬(wàn)美元/針，前兩者分別在2021年實(shí)現(xiàn)5.87億美元、6.95億美元銷(xiāo)售（均在2017年獲批上市）。在中國(guó)，已上市復(fù)星凱特的奕凱達(dá)、藥明巨諾的倍諾達(dá)價(jià)格分別為120萬(wàn)元/針和129萬(wàn)元/針，由于兩者均在2021年上市，當(dāng)年分別實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額約1億元、3079.7萬(wàn)元。依據(jù)海外的放量曲線分析，往往考驗(yàn)CAR-T新產(chǎn)品銷(xiāo)售情況在第2-3年，2022年上半年藥明巨諾的開(kāi)具了77張倍諾達(dá)處方，實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入約6600萬(wàn)元。值得注意的是，按照傳奇生物與強(qiáng)生50%的分成條款，上市后前兩個(gè)季度就實(shí)現(xiàn)了接近3億元的收入。
拋開(kāi)患者支付能力因素，“極致的內(nèi)卷”可能將成為未來(lái)的主旋律。以最熱門(mén)的靶點(diǎn)CD19為例，目前已上市奕凱達(dá)、倍諾達(dá)獲批適應(yīng)癥均為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLCBL，淋巴瘤中國(guó)內(nèi)新發(fā)病患數(shù)最大的適應(yīng)癥，屬于B-NHL），現(xiàn)處于臨床階段有接近20款CD19 CAR-T產(chǎn)品。
投資人不免會(huì)有兩個(gè)疑問(wèn)：患者夠不夠用？后發(fā)的管線能否在CDE新政下繼續(xù)推進(jìn)臨床并上市？
另外，血液瘤患者的治療選擇并不少，長(zhǎng)期占據(jù)全球暢銷(xiāo)藥TOP10的BTK抑制劑亦是其中選擇，而CAR-T療法目前普遍獲批為三線療法，強(qiáng)化了患者較少的螺旋趨勢(shì)；為了解決該問(wèn)題，海外廠商已經(jīng)開(kāi)始向低線進(jìn)攻，FDA已批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法Yescarta用于二線大B細(xì)胞淋巴瘤患者。
何苦在荒漠中淘金？市場(chǎng)的容量決定了企業(yè)的天花板，據(jù)灼識(shí)咨詢(xún)測(cè)算，2021年全球CAR-T產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模在19億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到231億美元；2021年市場(chǎng)則是中國(guó)細(xì)胞治療市場(chǎng)的商業(yè)化元年，預(yù)計(jì)2025年中國(guó)CAR-T產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到50億人民幣，2030年將達(dá)到325億元。
無(wú)法出海且產(chǎn)品后發(fā)沒(méi)有差異化的CAR-T企業(yè)，在未來(lái)三到五年將十分難熬。
目前受限于技術(shù)發(fā)展，全球上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T（處理前免疫細(xì)胞需要從患者自身獲?。?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>為了解決自體CAR-T產(chǎn)品個(gè)性化帶來(lái)的問(wèn)題，全球細(xì)胞治療研發(fā)熱潮紛紛聚焦在“通貨型”療法領(lǐng)域（如異體CAR-T、CAR-NK等），而目前大部分研究都集中在臨床一期或臨床前，達(dá)到商業(yè)化階段仍需時(shí)日。
所以，自體CAR-T仍然是5年內(nèi)能使血液癌癥患者獲益的最佳選擇之一。
那么，自體CAR-T產(chǎn)品，昂貴的點(diǎn)在哪里？
據(jù)《international journal of cancer》中的文獻(xiàn)報(bào)道，生產(chǎn)單人份CAR-T細(xì)胞成本約為8萬(wàn)美元。在CAR-T的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本約49%至51%；其次便是質(zhì)控CAR-T產(chǎn)品無(wú)菌&表達(dá)水平等所需的耗材（QC）、填充和表面處理（Fill &Finish），分別占到市場(chǎng)成本的24-25%、16-17%。
目前，影響CAR-T生產(chǎn)成本最大的兩項(xiàng)因素是產(chǎn)能利用率和病毒載體，提升生產(chǎn)規(guī)模和降低基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體的成本是降低CAR-T成本最有效的方式。
（Kymriah CAR-T生產(chǎn)成本分析 來(lái)源：新浪醫(yī)藥）
都知道成本優(yōu)勢(shì)可能成為勝負(fù)手，那國(guó)內(nèi)部分CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)是如何降低生產(chǎn)成本的？亙喜生物圍繞制備周期長(zhǎng)、生產(chǎn)病毒載體效率低兩大問(wèn)題進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，自有FasT CAR平臺(tái)支持，提升了基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和CAR-T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增效率，使得產(chǎn)品制備能夠在24小時(shí)左右完成生產(chǎn)，大大縮短了制備回輸時(shí)間；另外，公司也提到自家制備的高效病毒載體XLentiTM，讓成本大幅降低。藥明巨諾制定了短、中、長(zhǎng)期成本改造計(jì)劃，短期1-2年，公司通過(guò)小的工藝改進(jìn)，將使用率較低的大包裝原料拆成小包裝，提高原材料使用效率；中期2-3年，公司希望將進(jìn)口的原材料進(jìn)行國(guó)產(chǎn)替代，實(shí)現(xiàn)成本的大幅下降；長(zhǎng)期3-5年，公司通過(guò)實(shí)施新技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝、整合生產(chǎn)模塊，以實(shí)現(xiàn)原料、人工、時(shí)間等成本的降低。恒潤(rùn)達(dá)生針對(duì)病毒載體成本較高的問(wèn)題構(gòu)建了規(guī)?；a(chǎn)平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、低成本、批次間穩(wěn)定的病毒制備，且現(xiàn)有規(guī)?；a(chǎn)平臺(tái)理論可滿(mǎn)足1萬(wàn)例細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)需求，有望通過(guò)規(guī)模效應(yīng)降低成本；公司自主研發(fā)的DASH CAR-T技術(shù)通過(guò)突破性工藝有效縮短了T細(xì)胞激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)工藝的時(shí)間，有望解決患者回輸?shù)却龝r(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)品制造成本高的問(wèn)題。不過(guò)，也有業(yè)內(nèi)人士表示：5年內(nèi)CAR-T產(chǎn)品價(jià)格可能會(huì)有一些小幅度的降低，但如果要實(shí)現(xiàn)大幅降價(jià)，可能還需要5~10年時(shí)間。
另外，在規(guī)模效應(yīng)能否降低生產(chǎn)成本方面，似乎也有一些爭(zhēng)議，業(yè)內(nèi)人士表示：“由于CAR-T是個(gè)性化生產(chǎn)，生產(chǎn)能力的關(guān)鍵不是放大，不是要生產(chǎn)1000個(gè)，還是10000個(gè)產(chǎn)品，而是能夠平行生產(chǎn)多少個(gè)患者的產(chǎn)品，是共線生產(chǎn)和人員配置問(wèn)題。”
短幾年內(nèi)，生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵設(shè)備、試劑、原料等進(jìn)口替代，仍然是比較可行的降低成本方法。結(jié)合上述的分析（市場(chǎng)教育、降成本均需要時(shí)間），細(xì)胞治療的戰(zhàn)斗，可能是“論持久戰(zhàn)”。
以時(shí)間為維度來(lái)考量細(xì)胞治療賽道的Biotech們，難免會(huì)想到融資能力、現(xiàn)金儲(chǔ)備。
已上市的玩家中，截至10月19日傳奇生物市值555.3億、科濟(jì)藥業(yè)70億、永泰生物19.27億、亙喜生物16.09億（單位均為人民幣），除了傳奇生物和科濟(jì)藥業(yè)可能有不錯(cuò)再融資能力外，其余公司需要考驗(yàn)現(xiàn)金流儲(chǔ)備。未上市玩家方面，除了得天獨(dú)厚、有頂級(jí)機(jī)構(gòu)加持的馴鹿醫(yī)療、恒潤(rùn)達(dá)生等公司可沖擊一下科創(chuàng)板，其余公司需要考量遞表港股之后的募資難題。
在現(xiàn)金儲(chǔ)備方面，頭部公司擁有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，截至2022年3月傳奇生物擁有現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物、存款及短期投資約7.96億美元，2022年上半年科濟(jì)藥業(yè)則是手握27億人民幣。CAR-T的研發(fā)生產(chǎn)具備高度復(fù)雜性、高成本、高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，且商業(yè)化還要面臨競(jìng)爭(zhēng)，玩家擁有強(qiáng)大的上下游整合能力尤其重要，與成熟的藥廠合作成為必要選擇。
例如，傳奇生物將海外權(quán)益授予強(qiáng)生、馴鹿醫(yī)療與信達(dá)生物合作開(kāi)發(fā)BCMA CAR-T，無(wú)一例外都是利用大藥企強(qiáng)大的商業(yè)化能力為其賦能，旨在補(bǔ)足自身短板。
金斯瑞生物的早期研發(fā)、發(fā)展戰(zhàn)略經(jīng)得住檢驗(yàn)，不僅傳奇生物順利出海，旗下CDMO在CGT部分工藝和設(shè)備耗材替代上做到了領(lǐng)先（如細(xì)胞分選磁珠），全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)已展露無(wú)疑（目前傳奇555.3億人民幣市值，金斯瑞母公司持股58%、母公司353億人民幣）。曾被高瓴青睞的科濟(jì)藥業(yè)最核心的爆點(diǎn)并不在BCMA CAR-T，實(shí)體瘤CLDN18.2 CAR-T的數(shù)據(jù)及BLA申請(qǐng)預(yù)計(jì)最快將在2023年呈遞。結(jié)語(yǔ)：或許市場(chǎng)投資者都沒(méi)意識(shí)到，CAR-T賽道頭部玩家優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化的趨勢(shì)，已經(jīng)愈發(fā)明顯。
