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五年前，傳奇生物在ASCO 2017年會上首次亮相的B細胞成熟抗原（BCMA）靶向 CAR-T療法LCAR-B38M（后為西達基奧侖賽），治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（r/r MM）客觀緩解率（ORR）達100%的數(shù)據(jù)驚艷全場。近期，另一家中國公司亙喜生物在ASH 2022年會上公布其治療新確診高危多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者的BCMA靶向CAR-T療法GC012F臨床結果， 再現(xiàn)了亮眼數(shù)據(jù)：100%總應答率（ORR）、100%微小殘留病灶（MRD）陰性。
GC012F是一款雙靶點自體CAR-T候選產(chǎn)品，能同時靶向BCMA和CD19兩個治療靶點。該候選產(chǎn)品基于公司專有的FasTCAR平臺，不需要體外T細胞擴增，可以將T細胞活化和CAR轉導的時間大幅縮短至22至36小時。這可能會將患者的等待時間從大約五周減少到一兩周。同時使T細胞保持在更年輕、更健康的狀態(tài)，保持療法高效性。GC012F目前正在中國開展的由研究者發(fā)起的I期臨床試驗，初步評估作為潛在的一線療法，用于治療符合移植條件的NDMM患者的安全性及療效。
截至2022年10月14日數(shù)據(jù)截止日，16例符合移植條件的NDMM患者已接受GC012F給藥。16例可評估患者的中位隨訪時間為8個月（范圍：1.3–15.4個月），結果顯示出優(yōu)異的療效：
- 87.5%（14/16）的患者取得了嚴格意義上的完全緩解（sCR），目前，該研究仍在對患者進行持續(xù)隨訪，以評估不斷加深的反應；
- 所有劑量組中的可評估患者，100%均達到MRD陰性；
- 所有劑量組中，100%的患者體內(nèi)觀察到CAR-T細胞的強勁擴增，且持久性優(yōu)異。
最新的臨床數(shù)據(jù)還進一步明確了GC012F具有卓越的安全性：
- 僅有25%（4/16）的患者出現(xiàn)1–2級細胞因子釋放綜合征（CRS）；未出現(xiàn)3–5級CRS；
- 未觀察到患者出現(xiàn)任何級別的免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）或其他任何神經(jīng)毒性。
相比之下，在一項針對晚期骨髓瘤的更大規(guī)模試驗中，百時美施貴寶已獲FDA批準的BCMA靶向CAR-T療法Abecma的CRS率為85%，其中≥3級的為9%。在Abecma的KarMMa試驗中，28%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性，其中4%為3級事件。亙喜生物的首席醫(yī)療官Wendy Li博士表示，基于這一有希望的結果，公司正在與FDA商談，在美國和中國對既往接受過治療的MM患者進行臨床試驗。因為這是一個高度未滿足的醫(yī)療需求，特別是那些在CAR-T治療后復發(fā)的患者。Li博士補充說，預計GC012F在新試驗中的表現(xiàn)可能會更好，部分原因是目前在中國開展的試驗是在與COVID-19相關的嚴格封鎖期間進行的。據(jù)悉，亙喜生物目前正在尋找合作伙伴，幫助推動GC012F的發(fā)展。該雙靶點CAR-T可能會與幾家大型制藥公司候選產(chǎn)品競爭，包括輝瑞、BMS、再生元以及吉利德新合作的Arcellx公司的BCMA CAR-T及雙特異性藥物。在ASH 2022年會上，輝瑞報告了其皮下BCMAxCD3雙特異性抗體elranatamab的10.4個月隨訪數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)來自一組重度既往治療的骨髓瘤患者的關鍵性II期MagnetisMM-3試驗。在曾嘗試過中位數(shù)為5 種既往治療的患者中，elranatamab引起了64%的患者應答，其中38%的患者達到完全緩解（CR）或更好。在13例曾接受BCMA靶向治療的患者中，7例（54%）對elranatamab有應答。輝瑞公司腫瘤學和罕見病首席開發(fā)官Chris Boshoff 博士表示，elranatamab對BCMA和CD3具有最佳親和力。并且，在這種晚期治療背景下，elranatamab具有最好的CRS特征，CRS率為58%（均為1/2級），神經(jīng)毒性為3%（均為1/2級）。MagnetisMM-3試驗結果將被用于向FDA遞交申請。不過，即使未經(jīng)批準，輝瑞仍在臨床開發(fā)中積極推進elranatamab。該公司已經(jīng)開始了一項名為MagnetisMM-5的III期研究，以評估elranatamab單藥或聯(lián)合達雷妥尤單抗注射液，對既往接受過至少1線MM治療（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的r/r MM患者的療效和安全性。此外，兩項III期試驗（MagnetisMM-6、MagnetisMM-7）將在新確診患者中評估elranatamab。Boshoff表示，輝瑞也在計劃與新療法的組合應用，包括去年輝瑞斥資23億美元收購Trillium Therapeutics時獲得的CD47候選藥物。他補充道：“我們將在2023年宣布與其他生物技術合作伙伴開始的一些組合應用……值得期待?！?/span>輝瑞的elranatamab將與另外兩種BCMAxCD3雙特異性藥物，即再生元的linvoseltamab（REGN5458）和BMS的alnuctamab同臺競爭。關于linvoseltamab，ASH 2022年會摘要顯示，在一組既往接受過中位數(shù)為6的前線治療MM患者I期試驗中，200 mg或以上劑量水平的linvoseltamab治療總緩解率（ORR）達到75%，較低劑量組的ORR為40.8%。關于alnuctamab，一項對至少接受過3種前線療法的MM患者進行的靜脈注射治療的長期隨訪試驗表明，該藥物在8個月中位隨訪后產(chǎn)生了39%的應答率。根據(jù)2022年ASH的數(shù)據(jù)，CRS率達到76%，包括一人死亡。BMS最近將藥物從靜脈注射制劑轉變?yōu)槠は伦⑸洌蕴岣呓o藥便利性和更好的CRS特征。截至9月28日，在68例接受過中位數(shù)4種前線治療患者中，皮下注射alnuctamab誘導53%的患者CRS，沒有3級或以上的病例。就療效而言，皮下注射alnuctamab使53%的患者的腫瘤縮小（數(shù)據(jù)并非來自60 mg目標劑量隊列，因為隨訪時間很短）。BMS首席醫(yī)療官Samit Hirawat表示alnuctamab有可能與自己的CELMoD藥物聯(lián)用。除了alnuctamab和靶向BCMA的Abecma 外，BMS還在ASH 2022年會上分享了其GPRC5D CAR-T治療r/r MM的初步結果。Hirawat說：“我們正在開發(fā)兩種或三種不同的治療方法……因為我們需要繼續(xù)了解哪種治療方法最適合哪種患者群體，以及哪種方法最方便患者?！?/span>此外，值得一提的是，前幾日（12月9日），吉利德旗下Kite Pharma剛斥資2.25億美元首付款，與Arcellx合作開發(fā)后者的BCMA靶向CAR-T細胞療法CART-ddBCMA，用于治療r/r MM患者。CART-ddBCMA目前處于II期臨床開發(fā)階段（iMMagine-1），其已被FDA授予快速通道、孤兒藥以及再生醫(yī)學先進療法認定。12月9日，Arcellx公布CART-ddBCMA在r/r MM中的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，患者ORR達到100%，38例可評估患者中27例（71%）達到CR或sCR，34例（89%）達到非常好的部分緩解（VGPR）以上的緩解。1# ASH: In next BCMA myeloma race, Gracell dazzles with 100% response rate as Pfizer, BMS place their bets（來源：Fierce Biotech）2# 亙喜生物公布FasTCAR-T GC012F治療高危多發(fā)性骨髓瘤新確診患者的最新臨床數(shù)據(jù)，總體應答率高達100%（來源：亙喜生物官網(wǎng)）3# Arcellx Announces Continued Robust Long-Term Responses From Its CART-DdBCMA Phase 1 Expansion Trial In Patients With Relapsed Or Refractory Multiple Myeloma And Additional Pipeline Progress（來源：Arcellx官網(wǎng)）
