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自2021年6月以來這一年多的時間，對于所有生物醫(yī)藥板塊的投資者來說，可能都是一段驚心動魄的回憶。
具體來說，代表港股上市Biotech板塊的恒生香港上市生物科技指數(shù)(HSHKBIO)，從最高的2925點一直跌到最低936點，跌幅接近70%。好消息是，自2022年9月以來，在行業(yè)預期和支付政策逐步改善的雙重因素加持下，整個板塊悄然走出了一波反彈走勢，HSHKBIO指數(shù)從底部反彈約45%。此前下跌過程中，大大小小公司幾乎都遭遇了慘烈而無差別的股價下殺，但是在本輪反彈過程中，不同的公司的股價卻有截然不同的表現(xiàn)。驅動下跌的是行業(yè)同質化的β；但是繁華褪盡后，驅動公司股價反彈的，卻只能是不同公司的不同的管線價值所體現(xiàn)出的異質化的α。亞盛醫(yī)藥，這家專注于小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的Biotech公司，自2022年9月以來，從底部最高反彈幅度約135%，遠遠超過同期HSHKBIO指數(shù)45%的漲幅，是領漲整個生物科技板塊的反彈先鋒之一。超乎預期的反彈力度，一定來源于超乎預期的基本面，來源于超乎預期的管線價值；探究亞盛醫(yī)藥的領漲的奧秘，對于理解整個板塊的運行趨勢，都可以提供非常有價值的借鑒。2021年11月25日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）宣布批準由亞盛醫(yī)藥研發(fā)的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼（商品名：耐立克）上市，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期或加速期的成年患者。耐藥性是全球CML臨床治療最大的痛點，BCR-ABL激酶區(qū)突變是產(chǎn)生耐藥性最大的原因之一，而T315I突變又是主要的BCR-ABL激酶區(qū)突變類型，伴有T315I突變的CML患者對目前所有一代、二代TKI均產(chǎn)生明顯耐藥。奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑，是中國首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，對包括T315I突變在內(nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出的治療效果。奧雷巴替尼在中國上市，打破了中國T315I突變耐藥CML患者的治療瓶頸，解決了這部分患者無藥可醫(yī)的困境。其實不僅僅在中國，全球范圍內(nèi)T315I突變耐藥的治療，都存在巨大的未被滿足的臨床需求。在全球市場，奧雷巴替尼主要的競品是Ponatinib。Ponatinib于2012年獲得FDA批準，是全球第一個上市的第三代BCR-ABL抑制劑，根據(jù)Ponatinib的臨床研究數(shù)據(jù)，雖然其對T315I突變耐藥CML患者也有不錯的治療效果，但是在安全性上有著顯著的劣勢。公開的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，Ponatinib引發(fā)的包括血栓在內(nèi)的嚴重心血管不良事件發(fā)生率很高，因為此類不良事件高發(fā)，曾經(jīng)被FDA要求撤市，后因臨床需求恢復上市，但被FDA標注“黑框警告”。鑒于CML已經(jīng)逐漸成為一種可控的慢性疾病，患者需要長期服藥，因此臨床治療亟需更為安全的TKI藥物。相比于Ponatinib，奧雷巴替尼在安全性方面具備巨大的優(yōu)勢，在奧雷巴替尼治療的患者中，Ponatinib常見的心血管毒性、嚴重肝毒性和胰腺炎等不良反應都很少見。2022年12月11日，亞盛醫(yī)藥在第64屆美國血液學會（ASH）年會上，披露奧雷巴替尼治療中國CML耐藥患者最新的研究數(shù)據(jù)，包括中國關鍵II期注冊臨床研究數(shù)據(jù)和中國的5年長期隨訪數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)都顯示出奧雷巴替尼具備優(yōu)異的長期治療效果和安全性。研究表明，奧雷巴替尼延續(xù)了對T315I突變耐藥的CML患者優(yōu)異的治療數(shù)據(jù)，對第一代和/或第二代TKI耐藥的CML-CP和CML-AP患者中的療效深度持久且安全性良好，尤其顯示出對伴復合突變的CML患者良好的療效。同時，奧雷巴替尼長期的安全性數(shù)據(jù)也非常良好，在Ponatinib呈現(xiàn)較高風險的血管堵塞事件方面，奧雷巴替尼50個月的累積血管堵塞事件發(fā)生率僅為7%，顯著低于前者35%-40%的發(fā)生率。這對于帶T315I突變耐藥的CML患者，無疑是一個極大的福音，也進一步確立了奧雷巴替尼在抗T315I突變耐藥領域的領先地位。但是奧雷巴替尼的具備顯著優(yōu)勢的領域，絕非抗T315I突變耐藥這樣一個細分適應癥。此次的ASH年會上，亞盛醫(yī)藥同期披露了奧雷巴替尼的美國臨床數(shù)據(jù)，這是奧雷巴替尼海外臨床數(shù)據(jù)的首次展示，數(shù)據(jù)結果揭示了奧雷巴替尼在CML臨床治療領域更為宏大的可能性。這項在MD安德森癌癥中心等研究機構開展的臨床研究，已經(jīng)入組了51例患者，接近80%的入組CML患者此前至少經(jīng)歷過三線治療，其中超過50%的患者入組前經(jīng)Ponatinib治療失敗。也就是說，本次入組的患者，主要是接受過多種TKI藥物重度前期治療的難治性CML患者，屬于CML臨床治療中難度最高的那一部分病例。數(shù)據(jù)顯示，奧雷巴替尼在該組CML慢性期患者中的完全細胞學反應率（CCyR）和主要分子學反應（MMR）達到了77.8%和43.5%；而在經(jīng)Ponatinib治療失敗的CML-CP患者中，CCyR和MMR也達到了驚人83.3%和42.9%。奧雷巴替尼的這一臨床結果，在此前全球范圍內(nèi)的其他CML治療藥物研究中從未見過，它表明奧雷巴替尼有望成為Ponatinib和Asciminib治療失敗的CML患者的挽救性治療方案。這個結果，不僅證明了奧雷巴替尼全球同類藥物“best-in-class”的潛力，也為將來可能的治療線前移，提供了堅實的循證醫(yī)學證據(jù)。全球著名的血液病專家、美國MD安德森癌癥中心的Hagop Kantarjian教授認為，奧雷巴替尼的臨床表現(xiàn)卓越，具備治療線前移的極大潛力，未來直接用于二線治療甚至一線治療的可能性都是存在的。這意味著，奧雷巴替尼已經(jīng)具備顯著改變目前CML全球臨床治療格局的可能性，其未來能拿下的市場份額，遠非此前市場認為的僅限于T315I突變耐藥這一個細分適應癥。CML雖然屬于罕見病，但是歷來是誕生明星藥物的一個疾病領域。第一代TKI藥物伊馬替尼借助革命性的CML治療效果實現(xiàn)上市，銷售峰值近50億美元。第二代TKI藥物達沙替尼、尼洛替尼在2020年的峰值銷售額共計40.66億美元。第三代TKI藥物Ponatinib雖然存在明顯的安全性缺陷，每年也有數(shù)億美元的銷售金額，有市場研究預測其年銷售額預計在2025年將達到峰值6.41億美元。奧雷巴替尼作為潛在的“Best in Class”的TKI藥物，隨著在全球主要市場陸續(xù)上市并拿下更多的適應癥，其商業(yè)化的潛力不可限量。2、APG-2575：最具Best-in-class潛力的BCL-2選擇性抑制劑亞盛醫(yī)藥細胞凋亡管線重要品種APG-2575，是中國第一個、全球第二個進入關鍵注冊臨床的BCL-2抑制劑，是亞盛藥業(yè)旗下另一個在研的明星分子。根據(jù)此前發(fā)布的多項研究數(shù)據(jù)，APG-2575具備成為全球范圍“Best in Class”的BCL-2抑制劑的潛力，業(yè)界對這款藥物的研發(fā)進展也一直非常關注和期待。在2022年12月13日的ASH年會上，亞盛醫(yī)藥以口頭報告形式，公布了APG-2575單藥或與CALQUENCE?（Acalabrutinib）及利妥昔單抗聯(lián)合治療初治、復發(fā)或難治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的全球II期臨床研究初步數(shù)據(jù)。結果顯示，APG-2575不僅在相關研究中延續(xù)了過往的優(yōu)異表現(xiàn)，而且在與Acalabrutinib聯(lián)合治療的研究中顯示出非常驚艷的結果。Acalabrutinib是新一代選擇性布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi），亞盛醫(yī)藥于2020年6月與阿斯利康達成合作關系，就亞盛醫(yī)藥在研的APG-2575與阿斯利康的Acalabrutinib的聯(lián)合治療展開臨床研究，此次口頭報告的數(shù)據(jù)為該聯(lián)合研究的數(shù)據(jù)首次公布。在APG-2575與Acalabrutinib聯(lián)合用藥組中，針對復發(fā)難治患者的ORR達到了98.6%（72/73），針對既往BTK難治或不耐受的患者ORR達到了驚人的88%，這可能是迄今為止所有在R/R CLL/SLL治療的臨床研究中，針對BTK治療失敗人群達到的最高ORR數(shù)據(jù)。BCL-2抑制劑與BTK抑制劑聯(lián)用，是近年來全球CLL治療領域的趨勢之一，有研究者指出，BTK和BCL-2的聯(lián)用的協(xié)同效應，源自“BTK抑制劑把位于淋巴組織的CLL細胞召集至血液，而血液中的CLL細胞可能對BCL-2抑制劑更加敏感”。此前，全球唯一獲批上市的BCL-2抑制劑，也就是艾伯維的Venetoclax，已經(jīng)與BTK抑制劑伊布替尼聯(lián)合用藥在歐洲獲批CLL一線療法。此次亞盛醫(yī)藥的BCL-2抑制劑APG-2575與阿斯利康BTK抑制劑Acalabrutinib聯(lián)用所顯示出的超高的ORR數(shù)據(jù)，有很大希望成為BCL-2抑制劑與BTK抑制劑聯(lián)合用藥的“同類最佳”。而在安全性方面，APG-2575亦顯示出同類最佳的潛力。在初始五周的劑量爬坡階段，Venetoclax容易引發(fā)腫瘤溶解綜合征（TLS），嚴重時可能危及患者生命。此外，Venetoclax還可能引起血細胞減少等不良反應，包括中性粒細胞減少、 貧血和血小板減少。與Venetoclax的五周梯度遞增方案不同，APG-2575采用每日梯度劑量遞增給藥的方式，在4-6天內(nèi)即可完成劑量遞增，使得患者得以更早地接受治療劑量。這體現(xiàn)了APG-2575相對Venetoclax更明顯的安全性優(yōu)勢。此外，即使采用每日遞增方案，目前為止APG-2575單藥和聯(lián)合組中的TLS發(fā)生概率都極低，并且中性粒細胞和血小板減少的不良事件比例也更少。因此，無論作為聯(lián)合用藥還是單藥使用，APG-2575已經(jīng)顯示出在BCL-2抑制劑領域成為全球“同類最佳”的巨大潛力，目前APG-2575在全球范圍內(nèi)推進涉及多個血液腫瘤和實體瘤適應癥的19項臨床研究，臨床開發(fā)的潛在空間非常大。據(jù)艾伯維財報， 2021年Venetoclax的銷售額已經(jīng)達到18.2億美元。作為安全性和給藥方式都顯著優(yōu)于Venetoclax，且治療效果優(yōu)異的APG-2575，未來成功上市之后，其商業(yè)化價值也頗為值得期待。此前，亞盛醫(yī)藥還成功地挑戰(zhàn)了艾伯維關于Venetoclax不合理的中國區(qū)專利拓展，為BCL-2領域的長期發(fā)展創(chuàng)造了更健康的產(chǎn)業(yè)環(huán)境。亞盛醫(yī)藥的管線組合中，還有多款重磅的在研藥物。APG-1387是亞盛醫(yī)藥在研的新型小分子細胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制劑。在第73屆美國肝病研究協(xié)會年會（AASLD 2022）上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-1387 首次人體臨床試驗研究結果，這也是全世界第一次IAP抑制劑治療乙肝的完整數(shù)據(jù)披露。數(shù)據(jù)顯示，APG-1387對慢性乙肝患者具有良好的安全性和療效，對乙肝病毒感染細胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)起到靶向誘導功能，具有為慢性乙肝治療提供一種革命性療法的潛能。亞盛醫(yī)藥的APG-5918是亞盛醫(yī)藥在研的EED抑制劑，目前EED抑制劑全球還沒有成已上市藥物，研發(fā)進度最快的是諾華的MAK683，目前進入臨床II期；亞盛醫(yī)藥的APG-5918已經(jīng)拿到一期臨床許可，研發(fā)進度全球領先。此外，亞盛醫(yī)藥還擁有首個進入臨床階段的本土原研的第三代ALK抑制劑APG-2449、中國首個進入臨床階段的 MDM2-p53抑制劑APG-115等多個在細分領域進度領先的潛力管線。從2021年的年中開始，二級市場的創(chuàng)新藥板塊在經(jīng)歷了3年左右的大牛市后，進入所謂的資本寒冬期，大量創(chuàng)新藥公司的股價從高點迅速地回撤，跌幅無比慘烈，在某種程度上，這也是資本對于創(chuàng)新藥行業(yè)同質化內(nèi)卷造成的競爭格局惡化的一種直接反饋。但是整個板塊泥沙俱下的暴跌之中，必然有少數(shù)優(yōu)質企業(yè)會被錯殺。有理由認為，堅持原創(chuàng)、拒絕低水平管線重復、堅守“解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”這一使命的亞盛醫(yī)藥，屬于股價被錯殺的少數(shù)優(yōu)質企業(yè)之一。亞盛醫(yī)藥的靶點和適應癥選擇，體現(xiàn)了對創(chuàng)新藥市場需求的獨特洞察和商業(yè)化思考，這種堅持原始創(chuàng)新，打造細分領域高壁壘優(yōu)勢的差異化戰(zhàn)略，為后期的商業(yè)化成功奠定了基礎。憑借著高度差異化的管線，目前亞盛醫(yī)藥已獲得美國FDA授予的2項快速通道以及2項兒童罕見病資格認證，同時還獲得了17項美國FDA及歐盟孤兒藥資格認定，在所有中國藥企中排名第一。亞盛藥業(yè)在本輪反彈中一馬當先的走勢，也正是亞盛醫(yī)藥的差異化價值準備被市場認知的過程。只有真正提供差異化的臨床價值的創(chuàng)新藥，才有可能爆發(fā)出自身強勁的阿爾法，才有可能穿越寒冬、跨越周期，靜待花開。
