文章來源：氨基觀察，文／方濤之
曾幾何時(shí)，人們對(duì)iPSC領(lǐng)域充滿期待。
以至于，iPSC先驅(qū)公司Fate，產(chǎn)品仍處于早期臨床、成藥性未被驗(yàn)證時(shí)，投資者就愿意重金押注。
巔峰時(shí)期，F(xiàn)ate市值曾一度超過百億美金。
只是，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，未成熟的果實(shí)向來難以輕易采摘，iPSC領(lǐng)域也是如此。
Fate的輝煌，來得快去得也快。在產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)平平，合作伙伴退出賭局等多重因素影響之下，F(xiàn)ate市值如今只剩下5億美金，曾經(jīng)的百億美金市值近乎歸零。
Fate的隕落，并非個(gè)例。2023年以來，F(xiàn)ate之外還有兩位玩家，放棄或部分放棄iPSC衍生的細(xì)胞治療產(chǎn)品。
這些玩家相同的命運(yùn)背后，反映了同一問題，iPSC作為一個(gè)尚未成熟的技術(shù)，距離成功還有很長(zhǎng)的路要走。
2023年，對(duì)于iPSC賽道來說，或許是圖窮匕見，刺破泡沫的一年。
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iPSC狂想曲
iPSC（誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞）令藥企著迷的點(diǎn)在于，其能夠?qū)?fù)雜的細(xì)胞療法簡(jiǎn)化，從而產(chǎn)生更高的商業(yè)價(jià)值。
大家知道，大多數(shù)細(xì)胞療法面臨的痛點(diǎn)，是需要基于患者自體細(xì)胞進(jìn)行“按需定制”：
這導(dǎo)致，每個(gè)患者自己的細(xì)胞必須被提取出來，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，整個(gè)過程費(fèi)時(shí)費(fèi)財(cái)力，存在可及性、可負(fù)擔(dān)性等諸多問題。
iPSC恰恰可以解決這一痛點(diǎn)。iPSC可以分化成具有不同功能的細(xì)胞，例如，分化為人體衛(wèi)士T細(xì)胞，或NK細(xì)胞，甚至是更多品類細(xì)胞。
而且，由于iPSC具有無限復(fù)制能力，具備低成本、批量生產(chǎn)的可能，能夠源源不斷的為我們提供“武器”。
很顯然，iPSC衍生的細(xì)胞療法，具備兩大特點(diǎn)：
其一，有潛力成為低價(jià)的現(xiàn)貨型細(xì)胞療法，這是大部分細(xì)胞療法的痛點(diǎn)。
其二，能夠搭配各種基因和蛋白工程工具的排列組合，構(gòu)建豐富多樣的武器庫(kù)。
iPSC領(lǐng)域的先驅(qū)Fate公司，便基于此構(gòu)建了令人著迷的故事。
在Fate描述的故事中，其通過建立的iPSC平臺(tái)，可以使得主細(xì)胞系成為細(xì)胞治療產(chǎn)品的骨架，未來細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)會(huì)如同單抗生產(chǎn)一般簡(jiǎn)單。
據(jù)Fate公司預(yù)計(jì)，其iPSC平臺(tái)產(chǎn)生的細(xì)胞療法，上市后售價(jià)預(yù)計(jì)為2-3萬美元。比起CAR-T細(xì)胞療法動(dòng)輒四十萬美元的售價(jià)，降低了近二十分之一。
毫無疑問，相比于因?yàn)楦邇r(jià)而無法放量的CAR-T細(xì)胞療法，低價(jià)的Fate產(chǎn)品所帶來的想象空間極為廣闊。
另外，基于iPSC平臺(tái)，F(xiàn)ate還布局了一系列iPSC衍生NK細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)品，看起來沒有“邊界”。
/ 02 /
催生投資熱潮
當(dāng)然，再好的故事，也需要“背景”支撐。
雖然Fate是iPSC領(lǐng)域先驅(qū)，但在2013年上市后，一直無人問津，市值常年徘徊在幾億美元。
直到2017年，CAR-T療法獲批上市，細(xì)胞治療逐漸進(jìn)入舞臺(tái)中央，F(xiàn)ate和它所講述的低價(jià)細(xì)胞療法的故事，開始被更多的藥企和投資人所關(guān)注到。
連大藥企強(qiáng)生也忍不住動(dòng)心。2020年4月，強(qiáng)生向Fate公司預(yù)付了5000萬美元，同時(shí)還對(duì)其進(jìn)行了5000萬美元的投資，里程碑付款高達(dá)30億美元。
不過，這還未徹底點(diǎn)燃Fate。對(duì)于一款藥物來說，能夠降本固然重要，更重要的是有效性和安全性。作為一個(gè)新興技術(shù)，iPSC衍生的細(xì)胞療法究竟有沒有效果，誰也不敢保證。
直到2020年12月7日，F(xiàn)ate在2020年ASH年會(huì)上，公布了靶向CD16的iPSC NK細(xì)胞療法FT516的臨床數(shù)據(jù)，事情才開始改變。
FT516聯(lián)合利妥昔單抗用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床中，4名患者的客觀緩解率達(dá)到75%，其中2名達(dá)到完全緩解。
安全性上，4名可評(píng)估患者均無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，CAR-T中可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，都未出現(xiàn)。
既有大藥企的加持，又有看起來不錯(cuò)的初期臨床數(shù)據(jù)，使得Fate成為華爾街眼中的明星biotech。2021年1月，F(xiàn)ate公司市值一度沖上百億美元。
爆火的不僅是Fate，還有iPSC賽道。海外，百時(shí)美施貴寶、Century、7Cytovia等多個(gè)玩家加入競(jìng)賽，國(guó)內(nèi)加科思、賽元生物、艾凱生物、再凌生物、濟(jì)因生物等選手也不甘落后。
看起來，iPSC衍生的細(xì)胞療法大戰(zhàn)一觸即發(fā)。
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百億美金市值“歸零”
不過，盛極始衰是規(guī)律。Fate的輝煌，來得快去得也快。
2021年1月開始，F(xiàn)ate股價(jià)一路下行。究其原因，一方面是Fate公司前期估值過高。Fate管線中產(chǎn)品均處于早期臨床，對(duì)于一個(gè)未經(jīng)驗(yàn)證成功的平臺(tái)，很難說值百億美元。
另一方面原因在于，隨著臨床數(shù)據(jù)的出爐，投資者發(fā)現(xiàn)Fate的故事，并沒有那么容易實(shí)現(xiàn)。
先是2021年8月，F(xiàn)ate公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受NK細(xì)胞療法FT516治療6個(gè)月后，8名獲得緩解的患者中有3名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或者需要接受其它抗癌療法。
也就是說，F(xiàn)T516帶來的效果緩解不夠持久。這意味著，F(xiàn)T516后續(xù)能否繼續(xù)推進(jìn)存在一定壓力。
接著在2022年的ASH大會(huì)上，F(xiàn)ate帶來的FT576和FT819的臨床數(shù)據(jù)再度讓市場(chǎng)失望。高盛直言，F(xiàn)ate的產(chǎn)品很難和現(xiàn)有療法拉開差距，并準(zhǔn)備拋售Fate股票。
屋漏偏逢連夜雨。不僅是高盛對(duì)Fate失望，就連大藥廠強(qiáng)生也是如此。1月6日，強(qiáng)生宣布，選擇終止與Fate的后續(xù)合作。
這意味著，強(qiáng)生選擇暫時(shí)退出iPSC衍生的細(xì)胞療法賭局。大藥企的一舉一動(dòng)，一向是整個(gè)行業(yè)內(nèi)風(fēng)向標(biāo)一般的存在。強(qiáng)生的退出，對(duì)于iPSC賽道來說，絕對(duì)不是一個(gè)好消息。
因此，在消息公布后，F(xiàn)ate股價(jià)暴跌61.45%。為了維持生計(jì)，曾經(jīng)無比光鮮的Fate，如今只能依靠縮減管線、裁員來維持生計(jì)。
目前，F(xiàn)ate管線中僅剩兩款產(chǎn)品，市值也僅剩5億美金。
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未成熟果實(shí)的常態(tài)
短短兩年時(shí)間，F(xiàn)ate跌落神壇讓人唏噓。
從細(xì)胞領(lǐng)域的明星公司，淪落到靠砍管線、裁員維生，其遭遇令人唏噓不已。不過，F(xiàn)ate只是近期時(shí)間iPSC賽道的一個(gè)縮影。
就在強(qiáng)生與Fate割袍斷義的同一天，另一家iPSC細(xì)胞療法公司Century也宣布裁員25%，并進(jìn)行管線調(diào)整。
1月9日，基因編輯領(lǐng)頭羊Editas公司宣布，停止多款在研管線，其中也包括對(duì)iPSC-NK細(xì)胞療法項(xiàng)目的投資。
這也不讓人意外。iPSC衍生細(xì)胞療法這條道路，絕非一片光明。
一方面，我們目前對(duì)細(xì)胞療法的認(rèn)知有限，加上iPSC領(lǐng)域也是新賽道，要想成功無疑難上加難。
比如，如何確保基于iPSC生成的NK細(xì)胞，能夠與天然NK細(xì)胞有著相同的抗腫瘤潛力，如何減少未分化的iPSC導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)等問題，都還有待解決。
另一方面，創(chuàng)新藥技術(shù)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，iPSC優(yōu)勢(shì)已不再明顯。
過去，投資者對(duì)于iPSC衍生細(xì)胞療法的希望在于，其能夠提供一種低價(jià)的現(xiàn)貨細(xì)胞療法。但如今，這道難題看起來雙抗也能攻克。
2022年，雙抗迎來爆發(fā)之年。羅氏的CD3/CD20雙抗和強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗相繼獲批上市，其對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥，也正是CAR-T和NK細(xì)胞療法所瞄準(zhǔn)的血液瘤。
雖然雙抗的效果仍不及CAR-T療法，但其勝在能夠?yàn)榛颊咛峁┮环N現(xiàn)貨通用的療法。
與雙抗相比，目前來看處于臨床早期的iPSC 衍生NK細(xì)胞療法優(yōu)勢(shì)并不明顯。未來，如果iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品想要在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中分一杯羹，勢(shì)必要拿出一些差異化的優(yōu)勢(shì)出來。而現(xiàn)在這個(gè)優(yōu)勢(shì)在哪里，還是個(gè)未知數(shù)。
當(dāng)然了，我們并不能因?yàn)閹准夜镜挠龃?，就給整個(gè)iPSC賽道畫上一個(gè)休止符。畢竟，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，向來是以一種螺旋上升的姿態(tài)進(jìn)行的。
回看當(dāng)下火熱的CAR-T、雙抗、ADC技術(shù)，哪個(gè)不是經(jīng)過幾十年的摸索、無數(shù)次失敗才成功。對(duì)于創(chuàng)新藥領(lǐng)域的未成熟果實(shí)來說，大起大落才是常態(tài)。
