以下文章來(lái)源于：氨基觀察，文／方濤之
天下武功，唯快不破。創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，更是遵循此道。
不過，欲速則不達(dá)。在真正的臨床試驗(yàn)中，往往會(huì)遇到這樣或那樣的問題，拖慢臨床試驗(yàn)的進(jìn)度。但這些問題，并不是都不可避免。
比如，禮來(lái)的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，由于臨床試驗(yàn)中“入組人數(shù)”少6名，加速審批遭到FDA拒絕。
這是一個(gè)本可以避免的臨床錯(cuò)誤，卻給禮來(lái)造成數(shù)以億計(jì)的損失，Donanemab也由此失去先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
事實(shí)上，包括阿爾茲海默癥在內(nèi)的慢性病臨床試驗(yàn)，由于臨床規(guī)模大、跟蹤隨訪時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)藥企綜合執(zhí)行能力的要求越來(lái)越高。
不同的設(shè)計(jì)決定了一個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，而一個(gè)床試驗(yàn)的結(jié)果則決定了產(chǎn)品的走向。
要贏下這場(chǎng)競(jìng)賽，所有藥企都要做得更多、更好。
/ 01 /
阿爾茨海默癥競(jìng)速賽，禮來(lái)落后
在研的阿爾茨海默癥藥物中，禮來(lái)的Donanemab一度備受期待。
原因在于，Donanemab與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物都有得一拼。
與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物Aduhelm相比，Donanemab在頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，顯示出比Aduhelm更強(qiáng)的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力；而與另一款獲批上市的阿爾茨海默癥藥物L(fēng)ecanemab相比，Donanemab則與其作用機(jī)理類似。
在不少人看來(lái)，這兩款藥物都能獲批上市，Donanemab獲批上市的問題應(yīng)該也不大。因此，市場(chǎng)對(duì)Donanemab期待頗高，Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)，Donanemab如果能夠成功獲批上市，2026年的銷售額將達(dá)到31億美元。
不過，市場(chǎng)對(duì)于Donanemab的美好暢想，夭折在了第一步。
1月19日，F(xiàn)DA拒絕了Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的加速批準(zhǔn)。
理由很簡(jiǎn)單，不是因?yàn)榘踩珕栴}，也不是因?yàn)樾Ч麊栴}，而是因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中入組的人數(shù)不夠。
在臨床試驗(yàn)中，Donanemab試驗(yàn)組中的患者僅有94人，而FDA要求禮來(lái)提供至少100名接受過12個(gè)月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)。
僅僅6名患者的缺失，給禮來(lái)造成的損失卻要以億為單位計(jì)算。這并非危言聳聽，加速批準(zhǔn)失敗意味著Donanemab如果想要獲批上市，需要等待完整的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果出爐。
禮來(lái)預(yù)計(jì)，符合FDA要求有100名患者參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果，將在2023年第二季度公布。屆時(shí)，禮來(lái)需要憑借這份臨床數(shù)據(jù)，再次向FDA遞交藥物上市申請(qǐng)，整個(gè)過程少說也要個(gè)一年半載。
耗錢耗時(shí)費(fèi)力不說，更重要的是，Donanemab丟掉了先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
原本Donanemab和Lecanemab應(yīng)該可以前后腳獲批上市，同臺(tái)競(jìng)技。但如今，Donanemab上市還遙遙無(wú)期，Lecanemab則在1月6日成功獲批上市，并開啟商業(yè)化之路。
要知道，對(duì)于阿爾茨海默癥這種慢性病來(lái)說，患者并不會(huì)輕易換藥。這一年多的時(shí)間差距，已經(jīng)足夠Lecanemab提前占領(lǐng)醫(yī)生和患者的心智。
在這場(chǎng)競(jìng)速賽中，禮來(lái)失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)。更令人惋惜的是，患者數(shù)量不足的問題，本可以在臨床試驗(yàn)開展之前便解決的。
/ 02 /
一個(gè)可以避免的臨床錯(cuò)誤
對(duì)于禮來(lái)來(lái)說，臨床試驗(yàn)入組患者不足這個(gè)問題是完全可以避免的。
畢竟，在臨床試驗(yàn)中入組多少患者這件事上，監(jiān)管是有指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的。
目前，不管是FDA還是EMA，對(duì)入組患者數(shù)量及參與者的研究的時(shí)間長(zhǎng)度要求，均遵循國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH) E1指南的建議：臨床試驗(yàn)中患者總樣本量至少為1000至1500人，用藥6個(gè)月患者至少300人，用藥12個(gè)月患者至少100人。
對(duì)于一些罕見病來(lái)說，藥物臨床門檻可能稍低，即便入組患者少于這一標(biāo)準(zhǔn)，也還有希望獲批上市。
但對(duì)于阿爾茨海默癥這種患者群體龐大的慢性病來(lái)說，臨床試驗(yàn)中樣本量要足夠大才具備參考價(jià)值，才能進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤研究。
一開始，Donanemab的入組患者數(shù)量也能滿足FDA的要求。Donanemab的臨床試驗(yàn)中，有257名患者入組，其中分到治療組患者131名、安慰劑組有126名。
那么，試驗(yàn)做到最后，為什么又會(huì)出現(xiàn)患者不足的情況呢？
按照禮來(lái)的說法，患者不足是由于斑塊減少導(dǎo)致許多患者在治療6個(gè)月時(shí)就可以停止給藥，最終導(dǎo)致只有不足100名患者接受Donanemab治療時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月。
當(dāng)然，不管患者數(shù)量不足背后的原因究竟是什么，本質(zhì)上，這都是一個(gè)本可以避免的事件。因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中，藥企都會(huì)提前預(yù)估患者退出率，在招募患者時(shí)按照推退出率提前算好盈余的患者樣本量。
比如，Lecanemab在臨床試驗(yàn)中，便預(yù)計(jì)18個(gè)月患者的退出率為20%，并提前做好了盈余的患者招募。
實(shí)際上，禮來(lái)阿爾茨海默癥的競(jìng)品藥物，在臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)量均不少。比如Lecanemab和Aduhelm。
Aduhelm獲批上市是基于一項(xiàng)名為EMERGE的三期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，安慰劑組、低劑量治療組和高劑量治療組患者數(shù)量都在500人以上。
Lecanemab的獲批則是基于一項(xiàng)名為Clarity AD 的三期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)共納入了1795名患者。其中，安慰劑組和Lecanemab組患者各897人和898人，最終完成18個(gè)月治療的患者，兩組各有729人和757人。
相比之下，Donanemab最終僅94人完成12個(gè)月治療的臨床數(shù)據(jù)，也就顯得不那么具備說服力。
這再次提醒我們，不同的設(shè)計(jì)決定了一個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，而一個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果則決定了產(chǎn)品的走向。如果在當(dāng)初臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，禮來(lái)在招募患者時(shí)留出更多的盈余樣本量，今日故事的走向或許會(huì)不一樣。
/ 03 /
來(lái)自慢性病臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)
事實(shí)上，慢性病的特征，對(duì)藥企的臨床設(shè)計(jì)、執(zhí)行力提出了更高的挑戰(zhàn)。
正如前文所說，對(duì)于患者群體龐大的慢性病來(lái)說，臨床試驗(yàn)中樣本量要足夠大才具備參考價(jià)值，也能盡可能避免患者脫落的影響。因此，慢性病臨床規(guī)模動(dòng)輒成千上萬(wàn)人。
比如阿爾茨海默病，目前全世界有超過5500萬(wàn)阿爾茨海默癥患者。而前文提到的Aduhelm和Lecanemab，三期臨床實(shí)驗(yàn)患者規(guī)模均在1500人以上。
再比如慢性體重管理?；邶嫶蟮姆逝趾透鼮辇嫶蟮膼勖廊巳?，減肥藥（GLP-1受體激動(dòng)劑）成了各大藥企眼中的香餑餑。
不久前，諾和諾德開啟一項(xiàng)GLP-1雙靶點(diǎn)臨床，入組患者達(dá)4000人；2018年，司美格魯肽在超重/心血管適應(yīng)癥方面的臨床，患者數(shù)量達(dá)17500人。禮來(lái)也不甘落后，去年10月開啟了一項(xiàng)15000人的減肥大臨床。
慢性病患者規(guī)模大的同時(shí)，異質(zhì)性也較大。異質(zhì)性指的是疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，即便是相同的疾病的發(fā)病機(jī)制卻可能并不相同。阿爾茨海默癥最為典型，其誘發(fā)因素可以達(dá)到30多種，如年齡、遺傳因素、腦部缺血缺氧、腦損傷等等。
面對(duì)這些異質(zhì)性，只有當(dāng)臨床試驗(yàn)中納入的樣本量足夠大時(shí)，才更可能保證各種類型的患者都會(huì)被納入研究中，臨床結(jié)果也就越可信。也就是統(tǒng)計(jì)學(xué)中的“大數(shù)原則”。
如果你想要做同一個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，需要什么資源？
首先，很多錢和資源。
大規(guī)模臨床試驗(yàn)，就是一個(gè)龐大的“吞金獸”。有錢還不是萬(wàn)能的。因?yàn)榇笮团R床試驗(yàn)，不僅需要“買”大量的病人，更需要大量的優(yōu)質(zhì)的醫(yī)生、研究員、牽頭專家，而這些核心資源都是稀缺的。
其次，極強(qiáng)的隨訪能力。
慢性病臨床試驗(yàn)，不僅規(guī)模大，還需要長(zhǎng)時(shí)間跟蹤患者，持續(xù)不斷對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪、數(shù)據(jù)分析，如何減少患者在臨床試驗(yàn)的脫落，如何保證臨床試驗(yàn)的可持續(xù)性，同樣是不小的挑戰(zhàn)。
相比罕見病通常只有幾百甚至幾十人的患者入組規(guī)模，慢性病臨床的難度無(wú)疑提高了N個(gè)量級(jí)。所以，大規(guī)模臨床試驗(yàn)考驗(yàn)的是一家藥企的綜合執(zhí)行能力。
當(dāng)然，難度越大，也意味著一旦率先攻克，商業(yè)化“錢”景越大。
