做腫瘤藥難，做胃癌腫瘤藥更難

以下文章來(lái)源于：氨基觀察，文／方濤之

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難以攻克的胃癌

過(guò)去，化療雖然為胃癌患者帶來(lái)了改善，但經(jīng)化療治療的晚期胃癌患者中位生存期難以超過(guò)一年。

對(duì)于HER2陽(yáng)性胃癌患者而言，情況或許好一些。2010年，靶向HER2的曲妥珠單抗，為這部分患者帶來(lái)了生存期的顯著延長(zhǎng)（13.8個(gè)月 vs. 11.1個(gè)月），也標(biāo)志著晚期胃癌治療有了第一個(gè)靶向藥物。

但此后，其他HER2藥物治療胃癌的研發(fā)均以失敗告終，從帕托珠單抗到T-DM1，通向胃癌治療道路上“尸橫遍野”。

并且，一個(gè)無(wú)法忽略的現(xiàn)實(shí)是，HER2陽(yáng)性胃癌患者占比僅15%，還有相當(dāng)大一部分患者，無(wú)法通過(guò)靶向HER2的藥物受益。

在這種情況下，腫瘤治療的革命性療法免疫治療被寄予厚望。遺憾的是，和肺癌、乳腺癌、腸癌等常見(jiàn)腫瘤相比，免疫治療征服胃癌的路走得頗為坎坷。免疫治療的王牌選手，K藥和O藥也都在胃癌領(lǐng)域嘗過(guò)敗績(jī)。

那么，到底是什么原因?qū)е挛赴┤绱穗y以攻克？

這背后最主要的原因是，胃癌的異質(zhì)性較高。所謂異質(zhì)性疾病，指的是對(duì)于某種疾病，發(fā)病機(jī)制并不清晰，即便是相同的疾病，每個(gè)人的發(fā)病機(jī)理卻都存在著一定的差異。

具體到胃癌來(lái)說(shuō)，胃癌具有高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性，同時(shí)瘤內(nèi)異質(zhì)性又具有時(shí)間和空間異質(zhì)性。這也就意味著，即便同一個(gè)患者體內(nèi)癌細(xì)胞可能表現(xiàn)出不同的生物特性。這最終造成，不同患者對(duì)同一種藥物的療效和耐受性千差萬(wàn)別。

此外，與肺癌等免疫細(xì)胞富集的“熱腫瘤”不同，胃癌是一種對(duì)免疫治療敏感性較低的“冷腫瘤”。因此，胃癌對(duì)于免疫治療的響應(yīng)率也較低。

當(dāng)然，難以精準(zhǔn)治療也限制了胃癌藥物的效果。除了靶向治療必然遭遇的耐藥，胃癌領(lǐng)域還沒(méi)有很好的治療靶點(diǎn)。目前，用于胃癌臨床治療的生物標(biāo)志物主要包括HER2和EB病毒陽(yáng)性腫瘤，以及MSI-H或dMMR。但這些標(biāo)志物高表達(dá)的患者，在全部胃癌患者中僅是很小一部分。

總而言之，異質(zhì)性高、免疫治療單藥療效較低、靶點(diǎn)少等因素的共同作用下，使得胃癌在免疫、靶向治療領(lǐng)域的發(fā)展舉步維艱。

不過(guò)，生物制藥領(lǐng)域一向不缺少敢于勇攀高峰的勇士。況且，胃癌是全球第五大癌癥，這意味著，誰(shuí)能征服這一領(lǐng)域，誰(shuí)就將獲得巨大的想象空間。

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更加周密、完善的臨床考驗(yàn)

機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)并存，征服胃癌之路充滿了艱難險(xiǎn)阻。

如果想要在胃癌領(lǐng)域獲得成功，藥企不得不更加小心謹(jǐn)慎，思量再三。但凡，在征服胃癌之路走得過(guò)于冒進(jìn)，就有可能走向失敗的深淵。

這并非危言聳聽(tīng)，默沙東的K藥就是一個(gè)頗具代表性的例子。由于過(guò)于自信，在胃癌一線療法的爭(zhēng)奪戰(zhàn)上，K藥被O藥甩在了身后。

時(shí)間回到2019年4月25日，彼時(shí)默沙東宣布，在一項(xiàng)名為KEYNOTE-062的三期臨床試驗(yàn)中，K藥單藥或聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽(yáng)性HER2陰性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的3期臨床失敗，未能達(dá)到總生存期這一OS研究終點(diǎn)。

K藥征戰(zhàn)胃癌首敗。但在不少業(yè)界人士看來(lái)，這一臨床試驗(yàn)的失敗本可以避免，因?yàn)榕R床失敗的問(wèn)題出在“統(tǒng)計(jì)學(xué)”。

我們都知道，在臨床試驗(yàn)中隨著藥物的收益遞減導(dǎo)致，藥企們必須在臨床試驗(yàn)中納入更大的臨床樣本量，才能做出差異化的數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，藥物效果越不明顯，就需要在臨床試驗(yàn)中納入更多的患者，才能做出差異化的結(jié)果。

回到KEYNOTE-062這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，每組僅有250名患者，過(guò)少的患者數(shù)量使得K藥在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)能顯示出差異性。默沙東的臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus也承認(rèn)，在設(shè)計(jì)KEYNOTE-062試驗(yàn)時(shí)高估了K藥的療效，K藥給患者帶來(lái)的獲益的幅度不會(huì)像它在肺癌中那樣強(qiáng)大。

痛定思痛。在征戰(zhàn)胃癌的下一場(chǎng)臨床試驗(yàn)中，默沙東選擇了更為謹(jǐn)慎的策略，在臨床試驗(yàn)中納入了更多的患者。

在名為KEYNOTE-859的臨床試驗(yàn)中，默沙東在每組招募了大約700多名患者。根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)成功達(dá)到終點(diǎn)，K藥組可將HER2陰性胃癌或晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。

反觀O藥，一開(kāi)始其在探索胃癌適應(yīng)癥的路上，就走得格外謹(jǐn)慎。在CheckMate-649臨床研究中納入了足夠的樣本量，共有29個(gè)國(guó)家超過(guò)2000名患者入組，是全球有史以來(lái)樣本量最大的胃癌臨床試驗(yàn)。

通過(guò)大樣本量，使結(jié)果更容易達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過(guò)囊括各種分型的胃癌，從而減少胃癌高度異質(zhì)性對(duì)研究結(jié)果的影響，使結(jié)果具有說(shuō)服力。最終憑借這一臨床試驗(yàn)結(jié)果，O藥順利獲批上市，拿下HER2陰性晚期胃癌一線適應(yīng)癥。盡管主要獲益的是PD-L1表達(dá)CPS≥5的患者，但這已然是免疫療法在征戰(zhàn)胃癌路上的一大步。

如果說(shuō)未來(lái)的胃癌臨床研究，應(yīng)該從K藥和O藥的既往研究中吸取什么教訓(xùn)，那么極強(qiáng)的患者異質(zhì)性、樣本數(shù)量絕對(duì)要刻到每一份設(shè)計(jì)中。總而言之，藥企要想征服胃癌，臨床試驗(yàn)必須考慮得更多、更周密。

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胃癌一線治療布局的多選題

雖然在胃癌領(lǐng)域的勝利近在咫尺，但K藥也很難高枕無(wú)憂。原因在于，胃癌領(lǐng)域的后浪來(lái)勢(shì)洶洶。

尤其是Claudin 18.2的來(lái)襲，更使得胃癌領(lǐng)域先行者的壓力山大。

在名為SPOTLIGHT的臨床試驗(yàn)中，Zolbetuximab聯(lián)合化療治療HER2陰性、CLDN18.2陽(yáng)性局晚期胃癌患者，無(wú)進(jìn)展生存期為10.61個(gè)月，總生存期為18.23個(gè)月。

再來(lái)看，在名為CheckMate649的研究中，O藥聯(lián)合化療治療HER2陰性晚期胃癌患者，在PD-L1 CPS≥5的人群中，無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，總生存期為14.4個(gè)月。

雖然二者并非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，但也不難看出，針對(duì)HER2陰性胃癌患者Claudin18.2效果更勝一籌。

當(dāng)下，站在安斯泰來(lái)身后的追隨者不在少數(shù)。目前，國(guó)內(nèi)方面，包括創(chuàng)勝集團(tuán)、信達(dá)生物、科濟(jì)藥業(yè)均已入局Claudin 18.2靶向藥的研發(fā)；放眼全球，則有20多家藥企布局，藥物形式從雙抗、單抗、ADC再到CAR-T，瞄準(zhǔn)的適應(yīng)癥還多是胃癌。

在人海戰(zhàn)術(shù)之下，要說(shuō)PD-1不擔(dān)心后來(lái)者會(huì)搶奪自己在胃癌領(lǐng)域的市場(chǎng)份額那是假的。不過(guò)，這也并不意味著，PD-1與Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域要打個(gè)你死我活。

因?yàn)樵赟POTLIGHT的臨床試驗(yàn)中，Zolbetuximab用藥選擇了Claudin18.2的表達(dá)大于75%的情況；O藥、K藥同樣則是在PD-L1高表達(dá)的情況下效果更好，在Keynote-859試驗(yàn)中，K藥入組患者中的PD-L1 CPS≥1占到了78.2%的比例。

那么，在Claudin18.2陰性的情況下，患者可以選擇PD-1藥物；在PD-L1陰性的情況下，患者則可以選擇Claudin18.2藥物。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這兩款藥物能夠起到互補(bǔ)的作用，這也就給了患者根據(jù)自身的情況選擇合適的治療方式的可能。

當(dāng)然，除了互補(bǔ)用藥，隱藏在PD-1和Claudin18.2身后還有一重機(jī)會(huì)，就是二者聯(lián)用。

這不難理解，大部分Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者，都屬于PD-L1低表達(dá)患者。一項(xiàng)在中國(guó)展開(kāi)的研究顯示，約80%的Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

理論上，Claudin18.2可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗原遞呈，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。所以，PD-1與Claudin18.2的合作，或許也能產(chǎn)生意想不到的效果。

隨著PD-1和Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域的不斷突破，當(dāng)下，胃癌一線爭(zhēng)奪戰(zhàn)的格局正在發(fā)生變化。對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，選擇正在變多，是選擇跟隨PD-1還是跟隨Claudin18.2，亦或是選擇二者聯(lián)合。

當(dāng)然，這也意味著，所有入局者面臨的挑戰(zhàn)更大。如何做選擇才能實(shí)現(xiàn)胃癌領(lǐng)域的利益最大化，是藥企們需要思考的問(wèn)題。