以下文章來源于：深藍(lán)觀
吳妮 秘叢叢 舊夢 | 撰文
王晨 | 編輯
2023年一開年，在經(jīng)歷一輪景氣度熱遇冷的切換之后，傳統(tǒng)大藥廠和新興Biotech似乎都開啟了新一輪的交替換擋：不少小型創(chuàng)新藥公司開始收縮研發(fā)管線、并趁著當(dāng)下融資回暖儲備更多現(xiàn)金，倒是國內(nèi)一些大的制藥公司，反而頻頻出手，開始了一些加速擴(kuò)張的腳步。
比如科倫，為了助推子公司博泰的發(fā)展，找到了正愁在ADC領(lǐng)域積累尚淺的默沙東，二人相見如故，一口氣談下了9款該類產(chǎn)品；再比如石藥，先后找到兩家小型美股公司，同樣送去了兩款A(yù)DC；連一向喜歡低調(diào)的恒瑞，在和兩家本土公司試水聯(lián)姻之后，也再一次地把觸角伸向了海外。
然而，相比于Biotech們找的對象都是TOP級MNC大廠，首付款5億美金起步，總包甚至都高過自己的港股市值，國內(nèi)這些大廠們的授權(quán)交易多少顯得有些“寒磣”，總有一種BD部門為了做事而去談deal的感覺。
不過，無論如何，和這些老牌資本主義國家里的制藥公司做生意，總歸是國內(nèi)制藥工業(yè)沉悶已久之后的一些新的嘗試，也算得上是這些一直“內(nèi)循環(huán)”的傳統(tǒng)藥企嘗試去走國際化的一點試水。
新藥項目的BD交易在中國的制藥歷史上并不是什么新鮮事。事實上，國內(nèi)這批傳統(tǒng)公司早在上個世紀(jì)，基本都是靠買下關(guān)鍵項目才完成第一桶金地積累的，這種你來我往地項目交易，對他們來說已經(jīng)是駕輕就熟。
而這半年里，國內(nèi)這批已經(jīng)身處創(chuàng)新轉(zhuǎn)型后半場地傳統(tǒng)藥企，開始密集的啟動一些License in/out的訂單，某種程度上也表明了國內(nèi)的制藥格局，開始有了一些新的變化。
-01-大廠們開始發(fā)力
Biotech和國內(nèi)大廠們一前一后高調(diào)談授權(quán)，這中間隔著的，是大廠們創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的一個時間差。
競相出海的企業(yè)中，百濟(jì)神州、信達(dá)生物等biotech一直是主力。恒瑞、石藥等傳統(tǒng)藥企在走me too路線的那些年，沒什么license out的機(jī)會。從me too向真正的創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型的過程中，研發(fā)進(jìn)展依然比FIC藥物慢一些，直到近兩年才進(jìn)入收獲階段，并迫不及待加入海外授權(quán)的隊伍。
過去一周，石藥和恒瑞前后腳官宣了license out交易。
2月13日，石藥集團(tuán)旗下巨石生物將Nectin-4 ADC的部分海外權(quán)益license out給Corbus，首付款750萬美元，總交易金額最高可達(dá)6.92億美元。2月12日，恒瑞將抗腫瘤創(chuàng)新藥EZH2抑制劑的海外權(quán)益授權(quán)于Treeline，此項交易首付款為1100萬美元，總金額最高可達(dá)7.1億美元。
License out的消息并沒有帶動兩家公司的股價。投資者的顧慮在于，這兩筆交易金額不算高，買方都是海外的小Biotech，在開發(fā)和商業(yè)化能力方面存疑。
Treeline Biosciences是一家未上市的海外初創(chuàng)biotech。Corbus雖然與再鼎藥業(yè)和君實生物有過授權(quán)合作往來，但不是什么大金主。Corbus于2015年在美國納斯達(dá)克市場IPO上市，業(yè)績持續(xù)虧損，股價持續(xù)走低，目前市值1286萬，凈資產(chǎn)4194萬。Corbus大部分產(chǎn)品處于臨床前階段，首個潛在商業(yè)化產(chǎn)品Lenabasum因多次關(guān)鍵實驗失敗，無緣上市。
石藥與恒瑞近兩年對外授權(quán)的合作伙伴，都是比自身規(guī)模小的海外biotech。恒瑞上一次license out還是在2020年，先后將卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、PD-L1/TGF-β RII 雙抗授權(quán)給三家韓國藥企。石藥上一筆授權(quán)交易的藥品是Claudin18.2 ADC，被授權(quán)方Elevation Oncology目前總市值僅2283萬美元，交易達(dá)成時其首席執(zhí)行官剛剛辭職。
對國內(nèi)傳統(tǒng)藥企來說，這樣的合作更像是一次試水，經(jīng)由被授權(quán)方，把研究成果拿到國際市場上進(jìn)行驗證。即使成果不佳、授權(quán)終止，授權(quán)方至少能拿到首付款，收回權(quán)益繼續(xù)自己做，沒有什么壞處。
此前，國內(nèi)傳統(tǒng)藥企押注的所謂的“創(chuàng)新藥”多以Me too類產(chǎn)品為主，能放在國際合作里的，這類藥物被叫停的可能性很大，因為FDA不批準(zhǔn)上市，市場也不予埋單。而真正的創(chuàng)新藥面前風(fēng)險重重。一旦被擱置或者暫停臨床進(jìn)度，這種事對于大廠來說，就是寄予厚望的嫁出去的女兒，被冷落了。
這件事本身還是國內(nèi)的創(chuàng)新度，還沒跟上全球水平。
但是，如今關(guān)于一些原創(chuàng)度較高的產(chǎn)品也都走出去了，比如新靶點的ADC，比如恒瑞的這款新靶點小分子藥。然而，這兩家試水的還都是小公司，大眾期待的依然是傳統(tǒng)藥企和MNC的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。先聲藥業(yè)與Almirall，濟(jì)民可信與羅氏，綠葉制藥與日本東和、Italfarmaco，科倫藥業(yè)與默沙東的組合都是如此。
科倫博泰與默沙東在2022年的三度合作，堪稱傳統(tǒng)藥企license out的天花板。默沙東兩次擴(kuò)大跟科倫博泰的合作，先是獲得了大分子藥物TROP-2 ADC和目Claudin 18.2 ADC的海外權(quán)益，第三次直接將7種不同在研臨床前ADC候選藥物打包引進(jìn)。三筆合作逐步遞進(jìn)，總金額達(dá)到118億美元，證明科倫藥業(yè)創(chuàng)新平臺和研究體系已經(jīng)獲得國際認(rèn)可。
隨著收獲期的到來，傳統(tǒng)藥企的出海潮還將繼續(xù)，或許那時候我們能看到國內(nèi)外大廠的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。
但合作項目成功與否，五到十年后才會有論斷。在此過程中，一切風(fēng)吹草動都有可能發(fā)生。
-02-換擋加速的底氣
除了上述企業(yè)，實際上還有很多創(chuàng)新項目在早期臨床甚至臨床前即得到國外藥企的青睞。如今License-out的演變變遷，也側(cè)面證明了中國一些創(chuàng)新藥的實力得到了認(rèn)可和關(guān)注。
大廠們敢去做新的折騰，一方面是隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥投研慢慢成熟，研發(fā)實力和效率得以提升；另一方面，也是這批藥企的一個業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型即將完畢。
實際上，在經(jīng)歷了此前一系列醫(yī)改政策后，包括帶量采購、一致性評價、醫(yī)保騰籠換鳥等方式，以仿制藥為代表的傳統(tǒng)業(yè)務(wù)一直都在不斷地出清。
根據(jù)國家醫(yī)保局?jǐn)?shù)據(jù)，前7批國家集采 294個品種涉及金額占公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品采購總額的35% (以集采前金額測算)。中金研究部預(yù)計綜合藥企仿制藥業(yè)務(wù)將在未來1-2年逐步趨于穩(wěn)定，部分藥企其仿制藥存量業(yè)務(wù)已基本見底。
圖片：中金研究所
創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)占比提升，與之相對的是企業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)投入持續(xù)提升，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)也逐步進(jìn)入收獲期：截至2021年上半年，已有19款國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批上市，數(shù)量與跨國藥企相當(dāng)；此外，突破性品種名單中已有70款產(chǎn)品，標(biāo)志著具有臨床價值的國產(chǎn)創(chuàng)新藥數(shù)量持續(xù)增加。
圖片：平安證券研究所
創(chuàng)新藥更多的得到政策和制度傾斜，在行業(yè)層面，同期談判納入醫(yī)保的新增品種超過300個，競爭溫和品種價格降幅可控；在企業(yè)層面，布局研發(fā)較早的藥企已有創(chuàng)新產(chǎn)品在近幾年陸續(xù)上市放量，部分企業(yè)新藥業(yè)務(wù)占比已接近或超過50%，代表藥企如恒瑞已開始進(jìn)入新一輪產(chǎn)品上市周期。
新的變化也出現(xiàn)了——行業(yè)面臨再次出清。為快速補(bǔ)充創(chuàng)新管線，企業(yè)選擇me-too藥物開發(fā)的后遺癥顯現(xiàn)，同質(zhì)化嚴(yán)重，部分賽道競爭格局惡劣; 創(chuàng)新標(biāo)的不再稀缺，資本市場融資難度加大，市場開始尋找具有持續(xù)性的優(yōu)質(zhì)企業(yè)。
隨著政策逐步與國際接軌，同質(zhì)化研發(fā)情況正在得到緩解。2021年，CDE發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，指出需要與目前最佳臨床治療方案做對照，意味著頭對頭試驗將成為創(chuàng)新藥臨床的新常態(tài)。
平安證券認(rèn)為，該政策提高了創(chuàng)新藥研發(fā)門檻，后續(xù)me-too管線的開發(fā)時長、成本及難度都會大幅提升，預(yù)計將有大量同質(zhì)化管線將被終止，創(chuàng)新藥開發(fā)即將面臨全面降溫。此外，為進(jìn)一步規(guī)范藥物臨床試驗設(shè)計，CDE于2022年先后發(fā)布了多個指導(dǎo)原則, 進(jìn)一步與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，提高研發(fā)門檻。
現(xiàn)階段fast-follow的時代已經(jīng)漸漸進(jìn)入中尾聲，me-better甚至first-in-class產(chǎn)品成為驅(qū)動下一階段成長的核心因素，核心產(chǎn)品是否具備全球競爭力將成為公司脫穎而出的關(guān)鍵。而真正的優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品將獲得更多資源，也會走向海外市場，專注創(chuàng)新的企業(yè)也將逐步成長為在全球具有競爭力的大企業(yè)。
目前我國企業(yè)已完成產(chǎn)品和臨床國際化，部分企業(yè)也開始在國外設(shè)立研發(fā)部門，汲取全球前沿科研成果。還有的企業(yè)積極與國內(nèi)外biotech開展產(chǎn)品及研發(fā)合作，加速新藥產(chǎn)品與管線組合的拓展。總的來看，國內(nèi)大廠們的創(chuàng)新藥出海已經(jīng)到了初步驗證和收獲的階段。
-03-那么biotech呢？
過去很長一段時間，國內(nèi)Biotech們一直都有一個執(zhí)念，就是早日通過轉(zhuǎn)型和積累，完成向bigpharma的轉(zhuǎn)變。往小了講，是想去在業(yè)務(wù)規(guī)模和股價上去完成一個十倍的提升，往大了講，是想在中國的制藥行業(yè)里，去完成一些以前沒有人做過的事情。
但這種從0到100的變化，往往只會發(fā)生整個行業(yè)的重新洗牌或者格局重塑的時候，一旦這個體系稍微區(qū)域平穩(wěn)和成熟，這種機(jī)會窗口會馬上關(guān)閉。中國創(chuàng)新藥供給側(cè)改革，給了這樣一個窗口機(jī)會，但是目前創(chuàng)新格局基本已經(jīng)成型，很難說一些小的公司能去做到完完全全的顛覆。
但是，小公司成不了制藥巨頭，小公司也有自己的活法，除了規(guī)模，其它任何方面都能做到跟大公司類似，比如技術(shù)深度，比如影響力，實際一點，再比如，高管們的工資（當(dāng)然那種身價大幾十上百億的可能永遠(yuǎn)也不會有）。
因此，小公司完全可以發(fā)揮自己的優(yōu)勢，創(chuàng)新藥的特點：高價值，高風(fēng)險。所以要做的事，利用自身的靈活性，提高創(chuàng)新藥開發(fā)速度和周期。早發(fā)現(xiàn)，早取舍，早早的去探索下一個方向。效率高，試錯次數(shù)多，獲勝的可能性就高。而不是一款新藥到了二期，甚至一期臨床的時候就數(shù)據(jù)不盡如人意，還硬著頭皮往前做，這種無疑是在降低效率、增加試錯的成本。最后整個體系的產(chǎn)出也會更少。
當(dāng)然，目前無論是資本還是企業(yè)本身，都很難去接受一個項目的失敗。一旦數(shù)據(jù)出現(xiàn)意外，國內(nèi)的做法是，寧愿再多花2個億去彌補(bǔ)，也不愿舍棄掉那個已經(jīng)虧了1個億的項目，盡管有很大幾率最后這新砸進(jìn)去的2個億還是要虧掉，所以創(chuàng)業(yè)公司的股東們便不斷去為他們量身定做新的故事。
但是，效率是biotech們相比大型公司最大而且唯一的優(yōu)勢了。目前國內(nèi)一直是上述情況，歸根結(jié)底還是一款真正的創(chuàng)新藥的價值還沒有完全顯現(xiàn)出來。
目前，其實頂層設(shè)計也在一點點把局勢往這方面扭轉(zhuǎn)：增加臨床和新藥上市的門檻，給予資本一個更寬松的環(huán)境從而鼓勵這一塊的投入，同時，在醫(yī)保談判和集采以及未來的drgs等擠水分的政策全面成熟之后，我們可以很確定的能看到會有一些對創(chuàng)新藥高定價導(dǎo)向的支付政策的出爐。
等到一款中國的創(chuàng)新藥也能剛問世就賣到十億美金時（新冠這種短期的除外），那時候再多的投入，再多的的失敗也都是值得的。
回到今天的主題，對于license in/out交易，此前一直有大廠吐槽國內(nèi)的項目普遍估值虛高，所以才不愿意輕易出手。等到中國的biotech和大型公司分工明確，他們都是在腳踏實地做真正的創(chuàng)新，那時候大廠們以此前10倍以上的價格競相追逐，則會變得稀疏平常。
參考：
《生態(tài)體系正循環(huán)，投資機(jī)遇多元化》，中金研究部
《創(chuàng)新藥進(jìn)入行業(yè)出清階段，尋找分化下的機(jī)會》，平安證券研究所
