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如果用一個詞，形容中國生物醫(yī)藥領域研發(fā)現(xiàn)狀，你會想到什么？
5年之內(nèi)，國內(nèi)藥企很難擺脫這個詞語，走出泥潭改變現(xiàn)狀。火熱的PD-1，流水的ADC……似乎黎明之前，大家都處于蟄伏期，靜待又一個機會打破“時間的魔咒”。近日，Adaptimmune Therapeutics向FDA遞交了TCR-T細胞療法Afami-cel滾動上市申請，預計將在2023年中旬完成上市申請。如果該細胞療法獲批，將有望成為全球第二款款針對實體瘤的TCR-T細胞療法。連對CAR-T都“不感冒”的恒瑞，早在2015年布局針對實體瘤的TCR-T細胞療法。TCR-T細胞療法是什么？與CAR-T究竟有何不同，引得恒瑞布局？據(jù)了解，CAR-T和TCR-T都是基因工程技術(shù)，旨在通過改善T細胞的識別和破壞潛力來消滅腫瘤，因此被稱為“T細胞受體重定向”技術(shù)。“然而，這兩種技術(shù)也有一些本質(zhì)區(qū)別。”
1）CAR-T通過CAR的scFv結(jié)合域識別其目標抗原，而TCR-T則依靠與肽-主要組織相容性復合物（pMHC）的相互作用，并需要共刺激和共抑制的信號；2）CAR-T識別和靶向細胞表面抗原，而TCR-T可以同時靶向細胞表面抗原和細胞內(nèi)抗原；
3）CAR-T在治療血液病癌癥方面顯示出巨大的治療效果，但對實體瘤的影響不大，而TCR-T在治療實體瘤方面顯示出較好治愈效果。
“就目前情況來看，CAR-T療法對血液瘤效果較好，對實體瘤效果不佳，而TCR-T技術(shù)有望破解這一難題。”安徽醫(yī)科大學葉霽青博士說道。據(jù)葉博士預計，該市場在未來十年將出現(xiàn)50%左右的年化增長率，就靶標適應癥而言，市場預計將由鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤和頭頸部癌驅(qū)動。在TCR-T全球研發(fā)進展方面，目前共有100多個玩家正在評估190多種基于TCR的免疫療法治療各種腫瘤和非腫瘤疾病的潛力。目前，正在開發(fā)的針對各種疾病適應癥的候選療法中，90%以上都是自體療法。此外，NY-ESO-1和MAGE成為該領域最受歡迎的靶標抗原。處于臨床后期的候選藥物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100；這些管線中，有70%針對實體瘤。近年來，細胞免疫療法的發(fā)展呈井噴態(tài)勢，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等細胞療法，在血液腫瘤取得巨大突破后，開始轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤“戰(zhàn)場”。“目前，進展最快的應該是香雪制藥的TCR-T產(chǎn)品TAEST16001，目前處于臨床I期?！?/span>恒瑞在細胞療法領域也早有布局。2015年7月，恒瑞醫(yī)藥與源正細胞合資成立恒瑞源正，主要開發(fā)免疫治療產(chǎn)品，其中就包括針對實體瘤的TCR-T細胞療法。從國內(nèi)各大老牌藥企收編各家Biotech臨近商業(yè)化階段的CAR-T產(chǎn)品趨勢來看，2023-2024年很可能是細胞療法領域的反轉(zhuǎn)、甚至是爆發(fā)之年。“雖然形式一片向好，但仍有一些關(guān)鍵問題需要解決?！比~博士認為。首先，目前許多研究的瓶頸是需要限制HLA-A*02:01陽性患者的入選。這種HLA單倍型在高加索人（約40%）和美國本土人口中很普遍，但在其他人口中卻不那么常見。因此，如何將這些療法擴大到多種HLA基因型和亞型，將使更多的患者得到治療成為關(guān)鍵。目前，一些研究者正在為廣泛的HLA單倍型開發(fā)新的TCRs。其次，腫瘤標志物的選擇。TCR療法是針對特定的腫瘤標志物，在選定的腫瘤類型中具有不同的流行率。需要發(fā)現(xiàn)在更多患者和腫瘤類型中表達的新型腫瘤標志物，以便為更多實體瘤患者提供這一療法。然而，即使有了可靶向的抗原/標志物，實體瘤也有次要的防線，如細胞穿透力的改變和與TCRs的持久性及腫瘤微環(huán)境本身有關(guān)的挑戰(zhàn)，所有這些都需要解決，使得這種治療方法能廣泛適用。“從目前的臨床試驗來看，一些腫瘤患者是可以從TCR-T療法中受益的，但仍需要努力提高T細胞在體內(nèi)的擴增/持久性，以避免效應功能的快速喪失，比如增加結(jié)構(gòu)親和力來增強抗腫瘤功能、與CD4+T細胞的組合使用等?！?/span>攻克癌癥是人類醫(yī)療健康事業(yè)中的老大難問題，抗腫瘤療法經(jīng)過長期發(fā)展，從細胞毒藥物、靶向藥物等，到最近的細胞免疫療法，已經(jīng)取得了長足的進步，為徹底治愈癌癥帶來了希望。目前，TCR-T療法正在各種晚期癌癥中進行測試，迄今為止的結(jié)果表明，該技術(shù)是安全的，并且具有前瞻性的效力。TCR-T將進一步解決與多樣化實體瘤有關(guān)的問題，將是CAR-T療法的重要補充。為了充分利用基于TCR的療法，需要解決許多挑戰(zhàn)，包括TCR產(chǎn)品的生產(chǎn)、病人的選擇、病人的淋巴排泄準備、治療的實施和不良事件的監(jiān)測等。此外，細胞療法的成本問題依然有待解決。“藥企不但要做好藥、做新藥，更要做老百姓用得起的好藥、新藥！”
