國(guó)產(chǎn)ADC的明天，是卷王還是藥王

吳妮 | 撰文

高翼 | 編輯

2023年，或許是ADC賽道爆發(fā)的一年。企業(yè)收并購(gòu)、藥品上市的消息此起彼伏，企業(yè)家、投資人在行業(yè)閉門(mén)會(huì)里津津樂(lè)道。有人激動(dòng)于找到一個(gè)可以耕耘（炒作）的新概念，有人興奮于PD-1專利到期前夜，找到接棒選手。

PD-1/L1是百年難遇的靶點(diǎn)，腫瘤適應(yīng)癥相當(dāng)廣泛。ADC作為一種新技術(shù)，能被寄予厚望，是因?yàn)槎鄠€(gè)靶點(diǎn)ADC藥物顯示出在泛癌種和低表達(dá)治療領(lǐng)域的潛力。ADC概念的提出最早可以追溯到100年以前，全球已有 12 款上市的 ADC藥物。

而到了2019年，HER2 ADC DS-8201出現(xiàn)后，其在臨床里出色的表現(xiàn)把這一領(lǐng)域的熱度掀到了頂峰。DS-8201在抗腫瘤殺傷力和特異性方面，較羅氏HER2 ADC T-DM1得到了很好的提升，證實(shí)了ADC藥物對(duì)于HER2低表達(dá)人群仍有效果。

2022年，安斯泰來(lái)的Claudin18.2抗體IMAB362（zolbetuximab），聯(lián)合化療治療Claudin18．2陽(yáng)性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功，驗(yàn)證了Claudin18.2靶點(diǎn)可成藥性，讓Claudin18.2 ADC藥物獲得更多的期待。

形勢(shì)一片大好之下，盡管全球生物創(chuàng)新藥才剛走出寒潮期，但MNC迫不及待地在這里領(lǐng)域開(kāi)始謀布局。

默沙東最初看好ADC頭部biotech——Seagen Inc.，開(kāi)出400億美元的高價(jià)。不巧，收購(gòu)因Seagen和第一三共的專利訴訟推遲。其分歧在于DS-8201等ADC藥物的連接子的專利權(quán)。原本Seagen占上風(fēng)，有望從DS-8201的收入中分一杯羹。但是在終審環(huán)節(jié)，第一三共勝訴，保留了DS-8201的相關(guān)專利權(quán)。

不久后，默沙東和Seagen宣布談判因定價(jià)分歧，再無(wú)下文。再傳出消息時(shí)，與默沙東合作的對(duì)象已經(jīng)換成了科倫博泰。

一年內(nèi)，默沙東與科倫博泰達(dá)成三筆ADC項(xiàng)目交易，成為科倫博泰股東并持有公司6.95%股份。9個(gè)ADC授權(quán)交易的首付只有2.57億美元，合同總金額雖然高達(dá)118億美元，但這些都是后面東西出來(lái)之后的事了。算下來(lái)，默沙東在ADC上邁了一大步卻幾乎沒(méi)花錢(qián)，比收購(gòu)Seagen劃算多了。

Seagen也在接洽新的談判對(duì)象。《華爾街日?qǐng)?bào)》2月27日?qǐng)?bào)道，輝瑞正在跟Seagen進(jìn)行初步收購(gòu)談判。這一次，輝瑞出的價(jià)變成了300億美元。

阿斯利康不滿足于從第一三共引進(jìn)的DS-8201和DS-1062，今年出手收購(gòu)了康諾亞/樂(lè)普的Claudin 18.2 ADC?！皬木滞馊说慕嵌瓤矗珼S-8201只能cover HER2+的胃癌人群，Claudin 18.2+的人群更大，買(mǎi)個(gè)Claudin 18.2 的ADC對(duì)完善他們胃癌的管線以及今后的市場(chǎng)也很有幫助?！币晃煌顿Y人說(shuō)到。

海外的ADC領(lǐng)域熱鬧非凡，國(guó)內(nèi)也是烈火烹油。

DS-8201在國(guó)內(nèi)上市消息的刺激下，ADC概念股呈現(xiàn)出一幅“一人得道，雞犬升天”的盛況。一位資深業(yè)內(nèi)人士程云（化名）對(duì)此很不理解，“DS-8201像一把懸在ADC藥廠頭上的達(dá)摩斯之劍，它進(jìn)入中國(guó)后，將大幅壓縮國(guó)產(chǎn)ADC的生存空間。二三十個(gè)玩家中最后能剩下一兩家企業(yè)能跟DS-8201競(jìng)爭(zhēng)都不錯(cuò)了，沒(méi)想到他們的股價(jià)不降反升。”程云只能理解為資本有意為之，為了拉高賣(mài)出。

越是火熱的時(shí)候，越顯得冷靜可貴，但國(guó)產(chǎn)ADC顯然加入了這場(chǎng)狂歡中。

-01-國(guó)產(chǎn)HER2 ADC急了

上市3年，DS-8201獲FDA批準(zhǔn)3大癌種5大適應(yīng)癥。2月24日，DS-8201又在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。面對(duì)以摧枯拉朽之勢(shì)迫近的DS-8201，已上市的HER2 ADC早早做好準(zhǔn)備。

目前國(guó)內(nèi)獲批的HER2 ADC有3款，分別是羅氏的T-DM1、武田的維布妥昔單抗和榮昌的維迪西妥單抗。羅氏自覺(jué)銷售額第一的位置不穩(wěn)，早在DS-8201沒(méi)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)前，將T-DM1降價(jià)52%以應(yīng)對(duì)沖擊。榮昌生物在適應(yīng)癥上進(jìn)行差異化布局，避開(kāi)乳腺癌，選擇HER2陽(yáng)性胃癌和尿路上皮癌，還將維迪西妥單抗授權(quán)給seagen出海謀生。同時(shí)，申報(bào)Claudin 18.2 ADC，尋求下一個(gè)價(jià)值支撐。

在研的國(guó)產(chǎn)HER2 ADC急切地想要拼個(gè)出路。DS-8201在國(guó)內(nèi)上市一周后，浙江醫(yī)藥新碼生物宣布HER2 ADC新藥ARX788治療乳腺癌的II/III期臨床期中分析達(dá)到界值，公司擬申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并向CDE遞交上市申請(qǐng)。

一位業(yè)內(nèi)人士表示，個(gè)人認(rèn)為ARX788的載藥比、有效性，跟DS-8201基本沒(méi)有什么可比性，ARX788只剩下安全性和價(jià)格值得期待。

值得關(guān)注的是，不同于DS-8201直接挑戰(zhàn)羅氏的TDM1，ARX788 II期臨床的對(duì)照組是拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，屬于傳統(tǒng)二線標(biāo)準(zhǔn)方案之一。采用比較弱的對(duì)照組，能夠把數(shù)據(jù)做得盡量漂亮，不失為一種提高獲批可能性的辦法。

新碼生物急著上市也很好理解，身后有大批T-DM1的follower（科倫、東曜）或者DS-8201的follower（恒瑞、百奧泰）在追趕。

追隨T-DMI的me-too藥基本被DS-8201封堵了前途。DS-8201已經(jīng)定義新的治療標(biāo)準(zhǔn)，如果對(duì)照組是落后的方案，即使數(shù)據(jù)再漂亮，也會(huì)被拋棄。速度如恒瑞，已經(jīng)將仿造羅氏T-DM1研發(fā)的SHR-A1201停在Ⅰ期臨床，2020年以來(lái)開(kāi)發(fā)多個(gè)DXd系列ADC藥物，布局HER2、TROP-2、Claudin18.2、HER3、B7H3等靶點(diǎn)。

DS-8201的follower也不容易，要么做出me-better，要么在上市后借助成熟的商業(yè)化渠道和市場(chǎng)推廣能力拼市場(chǎng)。

但這兩條路都不見(jiàn)得走得通。

首先，不同于組裝式的小分子藥，ADC藥物是航母級(jí)別的，即使是有原研的設(shè)計(jì)圖紙，也不一定做出me-too。其次，今時(shí)不同往日，F(xiàn)DA和CDE不再認(rèn)可me-too/me-worse。

企業(yè)對(duì)自己的境遇心知肚明。DS-8201在國(guó)內(nèi)上市前一天，恒瑞醫(yī)藥張連山在一場(chǎng)直播中討論直言，想要超過(guò)8201的有效性非常難，也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。

如何做得更好？恒瑞采用和第一三共相同的連接子和抗體，只在毒素上有所差別，在依喜替康類似物酰胺α位引入一個(gè)環(huán)丙基，“這一點(diǎn)小小的差別也給我們帶來(lái)了很多意想不到的效果”，張連山如是說(shuō)。

恒瑞HER2 ADC的數(shù)據(jù)會(huì)在今年4月的AACR大會(huì)上公布，隨著國(guó)內(nèi)銷售能力一梯隊(duì)公司的快速入場(chǎng)，這一波follower的命運(yùn)將初見(jiàn)端倪。

-02-DS-8201現(xiàn)身說(shuō)法：不確定性中尋找確定性

海外大廠率先搭好架構(gòu)性問(wèn)題，國(guó)內(nèi)的跟隨著撿現(xiàn)成的，能做得多好全看海外大廠們做優(yōu)化時(shí)留下多少空間。這是過(guò)去、以及未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間里本土藥企新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)跟隨思路之一。畢竟，我國(guó)制藥工業(yè)再怎么說(shuō)，仍尚處“社會(huì)主義初級(jí)階段”，跟美國(guó)那種創(chuàng)新藥玩命似的投法不一樣。

但8201的問(wèn)世，也給國(guó)內(nèi)做“突破型”創(chuàng)新藥物一個(gè)很好的啟示。

DS-8201是第一三共第一款成功上市的抗腫瘤藥。在此之前，第一三共并不在抗腫瘤藥領(lǐng)域見(jiàn)長(zhǎng)，主打呼吸陣痛、心血管、抗感染泌尿管線。直到經(jīng)歷仿制藥沖擊，收購(gòu)仿制藥企失利后，第一三共才動(dòng)搖了將普藥作為支柱的策略。2016年，第一三共痛定思痛搞創(chuàng)新，以ADC為武器全面進(jìn)軍腫瘤界。

程云透露，DS-8201命途多舛，一度被封存，因?yàn)樗膬?yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在HER2低表達(dá)適應(yīng)癥。但最初探索ADC賽道的時(shí)候，HER2高峰度尚沒(méi)有研究透，低峰度研究的優(yōu)先級(jí)靠后。后來(lái)HER2 ADC賽道太擁擠，出于差異化的考慮，第一三共才把DS-8201從一眾管線中拎出來(lái)。

與抗體藥物相比，ADC通常能更高效地殺傷靶細(xì)胞，當(dāng)然，不確定性也更多。毒素種類、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩(wěn)定性均有重大影響，且沒(méi)有統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)。比如連接子既要在體內(nèi)循環(huán)中保持穩(wěn)定性，又要能夠在胞內(nèi)有效降解；DAR過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響ADC藥物的藥效及穩(wěn)定性。

ADC藥物研發(fā)像是一種組合的藝術(shù)，充滿變量，第一三共做到了不確定性中找到確定性。DS-8201的毒素DXd具有很強(qiáng)滲透細(xì)胞膜的能力，能夠產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。DS-8201采用定點(diǎn)偶聯(lián)，將DAR（藥物/抗體比率）值做到8。同時(shí)，通過(guò)降低連接子疏水性從而使得藥物在DAR為8的情況下保持穩(wěn)定。

這些特性有助于DS-8201針對(duì)HER2低表達(dá)患者也能發(fā)揮強(qiáng)效的抗腫瘤作用，這是此前傳統(tǒng)的HER2治療很難觸及到的。

程云評(píng)價(jià)道：“第一三共在臨床前研究開(kāi)始做了大量工作，在分子設(shè)計(jì)、臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)候非常用心，擁抱數(shù)據(jù)分析的新技術(shù),操作上膽大心細(xì)，既沒(méi)有放棄速度，更沒(méi)有放棄精準(zhǔn)。”

就以O(shè)RR劑量效應(yīng)分析實(shí)驗(yàn)（pooled dose-response analysis for ORR）來(lái)說(shuō)，第一三共在向上摸索的時(shí)候沖的很快，只用21個(gè)病人，一年內(nèi)完成從0.8mg/kg（最小起效劑量）到8mg/kg(耐受劑量)的五級(jí)跳。看似非常crazy的進(jìn)攻，實(shí)際上有數(shù)據(jù)的科學(xué)支持。摸到天花板之后，第一三共趨于謹(jǐn)慎，向下探索兼顧有效性和安全性的最佳劑量。

而8201在臨床上的成功，不僅成了第一三共/阿斯利康未來(lái)三年內(nèi)的業(yè)務(wù)重點(diǎn)，也讓ADC這個(gè)賽道，再一次走入全球制藥行業(yè)的高光時(shí)刻。

對(duì)于沒(méi)趕上單抗的藥企來(lái)說(shuō)，ADC是新的一個(gè)發(fā)力點(diǎn)，對(duì)于有強(qiáng)勢(shì)單抗的藥企來(lái)說(shuō)，ADC是鞏固護(hù)城河的一環(huán)。對(duì)抓不住機(jī)會(huì)的人來(lái)說(shuō)，再出現(xiàn)多少條新技術(shù)路線結(jié)局都是一樣的。

-03-本土ADC能否走出下一個(gè)8201

ADC靶點(diǎn)分散，每一個(gè)靶點(diǎn)都是一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)?！昂芏郼laudin18.2的抗體不是特別好，但也能賣(mài)個(gè)好價(jià)格，主要原因還是因?yàn)檫@是個(gè)非常好的靶點(diǎn)，做CAR-T和ADC也很合適，各大藥企都在搶也可以理解?！焙陀褓Y本投資經(jīng)理夏玉坤表示。

Claudin 18.2 ADC在研藥物還處于臨床前期，極具想象力，能否國(guó)產(chǎn)ADC里走出下一個(gè)DS-8201？

根據(jù)程云長(zhǎng)期以來(lái)的觀察，從單抗到ADC，技術(shù)路線在進(jìn)步，國(guó)內(nèi)很多藥企依然浮躁。還是許多個(gè)藥企在同一家CRO買(mǎi)抗體，復(fù)制相同的方案，很容易陷入和PD-1一樣的偽創(chuàng)新和內(nèi)卷中。

PD-1當(dāng)年有多卷？2020年CDE共接受臨床試驗(yàn)申請(qǐng)9768項(xiàng)，60%為抗腫瘤藥申報(bào)，其中PD-1/PD-L1最多，有133項(xiàng)。內(nèi)卷的結(jié)果是8款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，僅在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有利可圖，而且分化明顯，形成前四家吃肉，后四家喝湯的局面。

程云進(jìn)一步爆料，“ADC是單克隆抗體和小分子化療藥物（毒素分子）偶聯(lián)組成的，按理說(shuō)，即使沒(méi)有毒素，抗體也應(yīng)該起作用。但我看到過(guò)一些企業(yè)的數(shù)據(jù)顯示，他們?cè)谘械腁DC抗體沒(méi)有作用。根基沒(méi)有作用，再怎么連接毒素分子，也不應(yīng)該有作用，但這種ADC的估值還很高?！?/span>

程云補(bǔ)充說(shuō)，“或許只是我們認(rèn)為它沒(méi)有價(jià)值。投資人想的是，把它包裝好，擊鼓傳花傳到別人手里，自己可以退出、變現(xiàn)，這樣的話它就是有價(jià)值的。但是這傳的是花，還是雷呢？”

比起在投資人手里傳來(lái)傳去的管線，被MNC認(rèn)可的管線往往更被看好。

MNC正在發(fā)動(dòng)一輪“ADC進(jìn)貨潮”。

康諾亞/樂(lè)普的Claudin 18.2 ADC，以6300萬(wàn)美元的預(yù)付款和11.25億美元額外潛在付款，授權(quán)給阿斯利康。在此之前，2022年5月份，禮新醫(yī)藥將Claudin18.2 ADC授權(quán)給美國(guó)Turning Point；7月份，科倫藥業(yè)和石藥集團(tuán)的兩款Claudin 18.2 ADC，分別授權(quán)給默沙東和美國(guó)藥企Elevation Oncology。

大部分藥企選擇license out是因?yàn)闆](méi)有海外臨床團(tuán)隊(duì)，做不起臨床III期；也沒(méi)有海外的銷售團(tuán)隊(duì)，在海外賣(mài)不動(dòng)。如果MNC出價(jià)不錯(cuò)，授權(quán)肯定是更好的選擇。讓藥品在商業(yè)化上有競(jìng)爭(zhēng)力，銷售分成可能都比自己做商業(yè)化的收入都要高。本土藥企越來(lái)越理智和客觀了，這個(gè)選擇并不難做。

然而，近期頻繁的“分手事件”不斷提醒我們：License out走出去是一回事，至于海外創(chuàng)出多大的天地，還需觀望。一旦被退貨，市場(chǎng)自然會(huì)聯(lián)想為管線本身的問(wèn)題，再想對(duì)外授權(quán)就沒(méi)那么容易。

而無(wú)論是自己開(kāi)發(fā)&商業(yè)化，還是license授權(quán)，背后的要求都類似，就是做藥，你必須要做到一些人無(wú)我有的東西，這個(gè)可以是技術(shù)，也可以是效率。僅靠“一廂情愿”撐起來(lái)的估值，怎么起來(lái)，最后也會(huì)怎么落下去。